[發明專利]一種耐酸堿型近紅外熒光染料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202211526422.3
• 申請日: 2022-11-30
• 公開（公告）號: CN115850994B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 邢盼飛;于露;陳敏;謝明利
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C09B57/00
• 分類號: C09B57/00;C09K11/06;C07D491/052;G01N21/64;A61K49/00
• 代理公司: 鄭州芝麻知識產權代理事務所(普通合伙) 41173
• 代理人: 喬俊霞

本發明屬于熒光分析和生物醫學成像用熒光染料技術領域，具體涉及一種耐酸堿型近紅外熒光染料及其制備方法和應用。本發明提供的耐酸堿型近紅外熒光染料，結構式如式(I)所示：式(I)；式(I)中，R₁為甲基、乙基、丙基中的一種；R₂為氟或氯；R₃為氫、氟、氯中的一種。本發明提供的上述結構的耐酸堿型近紅外熒光染料，屬于一種結構新穎的近紅外Rhodol染料分子，其具有近紅外區域發射波長(約700nm)、較低的pKa值、較大的斯托克斯位移(大于140nm)，在酸性和/或堿性微環境中的熒光檢測、目視定性檢測、細胞/活體成像檢測中具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于熒光分析和生物醫學成像用熒光染料技術領域，具體涉及一種耐酸堿型近紅外熒光染料及其制備方法和應用。

背景技術

人體pH復雜多變，血液的理想pH值是7.4，唾液的pH值通常在6.5～7.5之間，胃的底部或上部pH值在4.0～6.5之間。作為酸性細胞器，溶酶體pH在5.0左右。溶酶體含有60余種水解酶，能水解蛋白質、糖類、脂類等物質，與細胞代謝、免疫調節、激素分泌等生命活動息息相關。此外，腫瘤組織因異常代謝造成其微環境pH值在6.5～7.1之間，這一酸性微環境是腫瘤組織內穩態破壞的典型特征，且與腫瘤細胞的凋亡、增殖、轉移和免疫逃逸等息息相關。因此，微環境pH的變化往往與疾病的發生密不可分。

近年來，熒光探針因具有無創傷性、空間分辨率高、靈敏度高的特點，可在分子水平對細胞、組織和生物體實現實時、多維度的可視化檢測，已成為生物醫學領域重要的研究手段。有效開發成像工具以在病理環境中的動態pH變化條件下監測各項生物標志物的異常變化，在疾病的檢測、診斷與治療中越來越起到關鍵作用。

目前，常規染料分子根據其供電子基團的不同，多單一性地適用于酸性(以-NR₂為供電子，如羅丹明類熒光分子)/堿性(以-OH為供電子，如熒光素類熒光分子)環境，在pH不適用的微環境中會發生不同程度的熒光淬滅。以適用單一pH環境的染料分子為基礎構建的分子探針，需在分子識別后外排至適用pH環境中才能完全釋放熒光，其熒光強度高度依賴于外排速率，不利于各項生物標志物的精準檢測。因此，開發耐酸堿型成像材料和成像工具，在病理環境中動態pH變化條件下實現生物標志物的原位檢測具有重要的研究意義。

與可見光(380～650nm)相比，發射在近紅外區域(650～900nm)的熒光可獲得更深的組織穿透深度、更低的光損傷和更好的成像質量，更適用于活體研究。因此，近十年來熒光成像技術主要集中在近紅外窗口上。得益于其光學特性，近紅外Rhodol染料分子借助四氫喹喔啉結構的強供電子能力不僅實現了近紅外區域熒光發射，也兼具了羅丹明類熒光團的大摩爾消光系數、高熒光量子產率、保留熒光素類熒光團可修飾的羥基位點(在螺環內酯狀態下)等優點，在熒光示蹤及生物醫學分析中得到廣泛應用。然而，現有的近紅外Rhodol染料分子，雖然能夠在生理環境中產生穩定的光學信號，但其pH適用范圍較窄，仍存在較大的使用局限性，無法滿足病理環境中動態pH變化條件下生物標志物的檢測需求。

因此，亟需開發一種新型的耐酸堿型近紅外染料分子，從而為病理環境中動態pH變化條件下實現生物標志物的原位檢測提供分子基礎。

發明內容

基于上述目的，本發明的目的在于提供一種耐酸堿型近紅外熒光染料，其結構新穎，具有近紅外區域發射波長和較低的pKa值，適于動態pH變化微環境活體成像。

本發明的目的還在于提供一種耐酸堿型近紅外熒光染料的制備方法，其合成步驟簡便，易于大規模工業化生產。

本發明的另一目的在于提供一種耐酸堿型近紅外熒光染料的應用。

為實現上述目的，本發明的耐酸堿型近紅外熒光染料，采用的技術方案是：

一種耐酸堿型近紅外熒光染料，結構式如式(I)所示：