[發明專利]一種2,5-二羥基苯磺酸鈣一水合物的制備方法

在審

• 申請號: 202211464773.6
• 申請日: 2022-11-22
• 公開（公告）號: CN115819290A
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 潘德華;陳由;程俊;王睿
• 申請（專利權）人: 中楚鑫新材料科技（荊州）有限公司
• 主分類號: C07C303/32
• 分類號: C07C303/32;C07C303/06;C07C303/44;C07C309/42
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 胡文彬

本發明涉及一種2,5?二羥基苯磺酸鈣一水合物的制備方法，該方法采用照相級對苯二酚、95～98％試劑級硫酸和醫用級或食品級碳酸鈣為原料，經磺化反應、中和反應、硫酸鈣轉晶濾除二水硫酸鈣制得2,5?二羥基苯磺酸鈣粗品水溶液，2,5?二羥基苯磺酸鈣粗品水溶液減壓濃縮，濃縮液經脫除對苯二酚、脫除水不溶物、脫除水溶性雜質、脫除結晶水形成2,5?二羥基苯磺酸鈣一水合物；本發明制備的2,5?二羥苯磺酸鈣一水合物色澤潔白，各項質量指標符合歐洲藥典標準，收率大于90％，本發明制備工藝步驟清晣、反應條件溫和、原料易得，適合工業生產。

技術領域

本發明涉及制藥工業領域，具體涉及一種2,5-二羥基苯磺酸鈣一水合物的制備方法。

背景技術

2,5-二羥基苯磺酸鈣由法國Carroin公司于1971年首次上市，為國際上廣泛應用的微血管循環改善劑。

2,5-二羥基苯磺酸鈣一水合物用于預防和治療微血管循環障礙引起的多種疾病，可降低血小板黏附和血黏度、降低毛細血管的高通透性和柔韌性，可拮抗誘導血管通透性增加的活性物質(如組織胺、5-羥色胺、緩激肽等)、具有改善組織缺血、缺氧狀態，改善微循環障礙等作用；主要用于糖尿病微血管病變(視網膜病變和腎小球性硬化癥)，也用于微循環障礙引起的各種靜脈曲張和痔瘡、潰瘍腿、瘙癢性皮炎等，該藥是目前公認較理想的直接用于預防和治療糖尿病微血管病變的藥物。

中國專利文獻CN101880248B公開了一種用對苯二酚與濃硫酸直接磺化后再在水溶液狀態下與碳酸鈣中和反應制備羥苯磺酸鈣水合物的合成工藝；中國專利文獻CN102219715B公開了一種用乙醇水溶液處理羥苯磺酸鈣粗品得到可藥用的高純度羥苯磺酸鈣的方法。

現已公開的技術共同存在如下缺陷：

磺化產物和碳酸鈣中和產生的乳狀濃稠細晶反應物無法通過常規過濾方式分離；

水溶性的羥苯磺酸鈣在濃縮結晶后和水溶性雜質以非固熔體的形式存在，極性雜質附于羥苯磺酸鈣晶體表面，采用C1或C2低級醇溶解脫除極性雜質的方式將造成羥苯磺酸鈣流失，收率大幅下降；

羥苯磺酸鈣屬熱敏性化合物，較高的操作溫度將使羥苯磺酸鈣聚合變質，制備羥苯磺酸鈣的后處理過程：脫除對苯二酚、脫除水不溶物、脫除水溶性雜質，嚴格控制操作溫度至關重要。

羥苯磺酸鈣多水合物采用常規的減壓加熱干燥不能形成一水合物，在常規減壓加熱脫水過程中羥苯磺酸鈣多水合物將產生聚合形成水不溶物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種2,5-二羥基苯磺酸鈣一水合物的制備方法，該方法采用對苯二酚、硫酸和碳酸鈣為原料，經磺化反應、中和反應、硫酸鈣轉晶濾除二水硫酸鈣，制得2,5-二羥基苯磺酸鈣粗品水溶液。

反應式如下：

2,5-二羥基苯磺酸鈣粗品水溶液經脫除對苯二酚、脫除水不溶物、脫除水溶性雜質、脫除結晶水形成2,5-二羥基苯磺酸鈣一水合物：

本發明的目的通過以下制備方法實現，其特征在于，該制備方法包括如下步驟：

(1)2,5-二羥基苯磺酸鈣的合成：反應裝置中加入硫酸，攪拌和冷卻下加入對苯二酚，混合均勻后升溫至70～80℃，反應生成2,5-二羥基苯磺酸；加入去離子水，升溫至70～80℃使反應物溶解完全，冷至常溫，加入碳酸鈣水漿，調節中和反應終點pH值至3.5～4.0，得含水溶性2,5-二羥基苯磺酸鈣的硫酸鈣料液；

(2)分離硫酸鈣：反應裝置抽真空至壓力＜-0.90atm，充入氮氣，加熱含水溶性2,5-二羥基苯磺酸鈣的硫酸鈣料液，升溫至70～80℃使二水硫酸鈣轉為半水硫酸鈣，冷至30～40℃，半水硫酸鈣再次轉為二水硫酸鈣；復測pH值，過濾，適量去離子水洗滌濾餅，收集濾液和洗液，得2,5-二羥基苯磺酸鈣粗品水溶液；