[發(fā)明專利]一種7-氨基-3-丙烯-1-頭孢烯-4-羧酸的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211460743.8
• 申請日: 2022-11-17
• 公開（公告）號: CN115819439A
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙兵;范琪琦;周振;吳會勤;胡曉強(qiáng);芮蓬
• 申請（專利權(quán)）人: 新天地醫(yī)藥技術(shù)研究院（鄭州）有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/18
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 趙琪

本發(fā)明提供了一種7?氨基?3?丙烯?1?頭孢烯?4?羧酸的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明以3?乙酰氧甲基?5?硫?7?氨基?8?氧?1?氮雜二環(huán)辛?2?烯?2羧酸(7?ACA)為原料，通過去乙酰化、分子內(nèi)關(guān)環(huán)、Boc保護(hù)氨基后進(jìn)行插烯反應(yīng)，得到雙鍵再通過特定位點(diǎn)的水解反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物7?氨基?3?丙烯?1?頭孢烯?4?羧酸(7?APCA)。本發(fā)明相較于以往的傳統(tǒng)合成路線，引用了新型插烯反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)反應(yīng)操作簡單，更有利于進(jìn)行工廠化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種7-氨基-3-丙烯-1-頭孢烯-4-羧酸的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢丙烯(Cefprozil)，化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(2R)-氨基(4-羥苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-APCA)，為諸多菌素抗生素中的第二代頭孢抗生素，具有廣譜抗菌活性，對革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌均有抑制作用，是一種口服類抗生素，在嬰幼兒臨床治療中被廣泛應(yīng)用。

目前對于頭孢丙烯的化學(xué)合成研究，主要有2種合成路線，分別以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-頭孢烯酸對甲氧基芐酯(簡稱GCLE)為原料的合成路線，和以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸(簡稱7-ACA)為原料的合成路線，目前以7-ACA為原料進(jìn)行7-APCA合成的方法，基本均為切斷乙酰氧基進(jìn)行碘代，然后通過Wittig反應(yīng)生成丙烯鍵，反應(yīng)條件要求較高，需要進(jìn)行無水反應(yīng)，不利于工廠化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種7-氨基-3-丙烯-1-頭孢烯-4-羧酸的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法采用插烯反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)反應(yīng)操作簡單，更有利于進(jìn)行工廠化放大生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種7-氨基-3-丙烯-1-頭孢烯-4-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

將3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸、溶劑和堿性物質(zhì)混合進(jìn)行去乙酰化反應(yīng)，得到去乙酰化產(chǎn)物；

將所述去乙酰化產(chǎn)物、溶劑和酸性物質(zhì)混合進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到分子內(nèi)關(guān)環(huán)產(chǎn)物；

將所述分子內(nèi)關(guān)環(huán)產(chǎn)物、二碳酸二叔丁酯、溶劑和催化劑混合進(jìn)行Boc氨基保護(hù)反應(yīng)，得到氨基保護(hù)產(chǎn)物；

在保護(hù)氣氛下，將所述氨基保護(hù)產(chǎn)物、醛、堿性物質(zhì)和溶劑混合進(jìn)行插烯反應(yīng)，得到插烯產(chǎn)物；所述醛為乙醛或者乙縮醛；

在保護(hù)氣氛下，將所述插烯產(chǎn)物、溶劑和酸性催化劑混合進(jìn)行水解反應(yīng)，得到所述7-氨基-3-丙烯-1-頭孢烯-4-羧酸。

優(yōu)選地，所述酸性催化劑為三氟甲烷磺酸、三氟乙酸或三氟化硼乙醚。

優(yōu)選地，所述水解反應(yīng)的溫度為-30～-10℃，時(shí)間為8～20h。

優(yōu)選地，所述插烯反應(yīng)的溫度為40～60℃，時(shí)間為2～6h。

優(yōu)選地，所述插烯反應(yīng)中的堿性物質(zhì)為碳酸鈉、吡啶、碳酸鉀或三乙胺。

優(yōu)選地，所述插烯反應(yīng)中，氨基保護(hù)產(chǎn)物與堿性物質(zhì)的當(dāng)量比為1:2～4。

優(yōu)選地，所述Boc氨基保護(hù)反應(yīng)的溫度為20～30℃，時(shí)間為1～5h。

優(yōu)選地，所述分子內(nèi)關(guān)環(huán)產(chǎn)物與二碳酸二叔丁酯的當(dāng)量比為1:2～5。

優(yōu)選地，所述分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為20～40℃，時(shí)間為1～5h。

優(yōu)選地，所述去乙酰化反應(yīng)的pH值為9～12。