[發明專利]一種苯磺酰氨基膦酸酯衍生物及其制備方法、應用

在審

• 申請號: 202211459582.0
• 申請日: 2022-11-16
• 公開（公告）號: CN115677762A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 楊家強;楊昊楠;盧子聰;董向濤;吳學姣
• 申請（專利權）人: 遵義醫科大學
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;A61P31/04
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 左康艷

本方案公開了有機化學技術領域中的一種苯磺酰氨基膦酸酯衍生物，其化學結構通式Ⅲ所示：其中，R₁為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴、碘中的一種；R₂為氫、甲基、苯甲基、異丙基、異丁基中的一種；R₃為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴中的一種；R₄為甲基、乙基、丙基中的一種。體外抗菌活性篩選結果表明：部分目標物具有顯著的抗革蘭氏陰性[大腸桿菌(E.coli)]活性，尤其是對氟喹諾酮類耐藥大腸桿菌(FREC)的活性最為顯著。

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體為一種苯磺酰氨基膦酸酯衍生物及其制備方法、應用。

背景技術

抗菌藥物的大量使用導致了細菌的出現耐藥性，甚至導致超級細菌的產生。然而，新抗菌藥物的開發遠遠落后于新耐藥細菌的出現，如廣泛使用喹諾酮類藥物，在使用過程中所產生的對氟喹諾酮類耐藥的大腸桿菌(FREC)，在臨床治療中非常棘手。因此，迫切需要開發高效低毒的抗菌藥物，來應對新耐藥菌的出現。

發明內容

本發明意在針對現有技術的不足，提供一種苯磺酰氨基膦酸酯衍生物。

本方案中的一種苯磺酰氨基膦酸酯衍生物，其化學結構通式Ⅲ所示：

其中，R₁為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴、碘中的一種；R₂為氫、甲基、苯甲基、異丙基、異丁基中的一種；R₃為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴中的一種；R₄為甲基、乙基、丙基中的一種。

本申請還提供了所述苯磺酰氨基膦酸酯衍生物的制備方法，化學反應過程如下：

注：EDCI為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBT為1-羥基苯并三唑，Al(OTf)₃為三氟甲磺酸鋁。

步驟包括：

化合物Ⅰ的制備：取一個干凈的50mL反應瓶，將0.51mL(4mmol)苯磺酰氯加入到氨基酸(5mmol)的碳酸鈉溶液(0.848g碳酸鈉溶于10mL水)中，升溫至70-80℃，攪拌反應0.5h，TLC監測反應，反應完畢，用濃鹽酸調節pH至1，過濾，干燥，得到白色固體，即化合物Ⅰ；

化合物Ⅱ的制備：依次稱取亞磷酸二乙酯2.5405g(20mmol)，芳香醛(25mmol)，乙酸銨1.5401g(20mmol)，加入50mL反應瓶中，室溫攪拌10min，加入三氟甲磺酸鋁，在90-100℃條件下攪拌反應，TLC監測，0.5h反應完畢，加入少量去離子水，用1mol/L的稀鹽酸調節pH至3-4，用環己烷萃取6次，取下層液，再用乙酸乙酯萃取6次，用1mol/L NaOH溶液調節pH至8，再用乙酸乙酯萃取，取上層液，濃縮溶劑，得化合物Ⅱ；

化合物Ⅲ的制備：依次稱取化合物Ⅰ(0.5mmol)、HOBT 135.12mg(1mmol)于50mL反應瓶中，冰浴條件下，滴加三乙胺0.2mL(1.5mmol)及預先溶解的EDCI 191.7mg(1mmol)，攪拌反應1h后，滴加化合物Ⅱ(0.75mmol)，滴加完畢，室溫反應，TLC監測，待反應完畢，濃縮溶劑，經硅膠柱層析分離純化，得化合物Ⅲ。

體外抗菌活性篩選結果表明，本發明的一種苯磺酰氨基膦酸酯衍生物具有潛在的抗菌活性，可與抗菌藥物或抗菌活性成分組合使用，用于制備治療和/或預防大腸桿菌(E.coli)藥物，且部分目標物具有顯著的抗革蘭氏陰性[大腸桿菌(E.coli)]活性，尤其是其中的如下化合物對氟喹諾酮類耐藥大腸桿菌(FREC)的活性最為顯著：