[發(fā)明專利]一種在微流場(chǎng)中利用化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成2-喹啉羧酸的方法及裝置

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211453992.4
• 申請(qǐng)日: 2022-11-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115850168A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭凱;黃桂翔;胡玉靜;潘婕;王雨清;王合永;趙明業(yè);何長(zhǎng)安;李吟舟;方正;朱寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D215/48
• 分類號(hào): C07D215/48;C12P13/00;C12M1/40;C12M1/00;B01J19/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 肖明芳

本發(fā)明公開(kāi)了一種在微流場(chǎng)中利用化學(xué)?酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成2?喹啉羧酸的方法，包括如下步驟：S1：利用丙酮酸依賴性醛縮酶（NahE）催化鄰硝基苯甲醛和丙酮酸鈉的羥醛縮合反應(yīng)，得到4?(2?硝基苯基)?2?氧代丁?3?烯酸；S2：利用鐵粉還原4?(2?硝基苯基)?2?氧代丁?3?烯酸中間產(chǎn)物的硝基為氨基，進(jìn)而自發(fā)生成2?喹啉羧酸。本發(fā)明利用微流場(chǎng)將化學(xué)、酶法組合催化由鄰硝基苯甲醛得到喹啉環(huán)類的藥物中間體，具有反應(yīng)條件溫和、體系兼容、可持續(xù)性強(qiáng)、產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種在微流場(chǎng)中利用化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成2-喹啉羧酸的方法及裝置。

技術(shù)背景

喹啉環(huán)系統(tǒng)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中，最著名的是奎寧和相關(guān)藥物。作為非常重要的藥物前體，在醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用潛力。合成喹啉環(huán)最有代表性的方法是Skraup合成：用苯胺、甘油、硫酸和氧化劑(如硝基苯)一起加熱，經(jīng)環(huán)化脫氫而生成喹啉。Friedlander反應(yīng)一般以鄰氨基苯甲醛為原料，在高溫下鄰氨基苯甲醛不穩(wěn)定容易自發(fā)縮合，伴隨著低產(chǎn)率。隨后發(fā)展的Pfitzinger反應(yīng)克服了原料不穩(wěn)定的問(wèn)題，但仍需要較高的溫度(100℃)。

目前合成喹啉環(huán)的經(jīng)典方法非常依賴于有毒試劑、昂貴的催化劑、高壓或較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率上也不理想，這些嚴(yán)苛的條件給喹啉環(huán)藥物的合成帶來(lái)挑戰(zhàn)，采用溫和、綠色的條件合成喹啉環(huán)藥物越來(lái)越受到科學(xué)家們的關(guān)注。

加拿大薩斯喀徹溫大學(xué)David R,J.Palmer等報(bào)道了一種利用醛縮酶的化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)合成喹啉環(huán)系統(tǒng)的辦法，該方法學(xué)中首先使用金屬催化還原鄰位硝基苯甲醛制備鄰氨基苯甲醛，反應(yīng)液經(jīng)后續(xù)純化得到鄰氨基苯甲醛，再利用醛縮酶作為催化劑，將丙酮酸與一系列取代基的鄰氨基苯甲醛進(jìn)行還原反應(yīng)，以較好的產(chǎn)率合成相應(yīng)的喹啉酸(ACSCatal.2021,11,6939-6943)。然而，上述文獻(xiàn)報(bào)道的的方法，中間體鄰氨基苯甲醛不穩(wěn)定，易形成三聚體。此外，還原硝基需要的高溫反應(yīng)條件與醛縮酶的反應(yīng)環(huán)境無(wú)法兼容，使得化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)必須先進(jìn)行底物的后處理純化，再進(jìn)行下一步反應(yīng)，較為耗時(shí)耗力。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種在微流場(chǎng)中利用化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成2-喹啉羧酸的方法。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種在微流場(chǎng)中利用化學(xué)-酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成2-喹啉羧酸的方法，以鄰硝基苯甲醛與丙酮酸鈉為原料，固定化的醛縮酶作為生物催化劑進(jìn)行催化，再進(jìn)行鐵粉還原產(chǎn)物得到喹啉環(huán)。主要分為兩個(gè)反應(yīng)步驟：首先利用醛縮酶催化的天然反應(yīng)-羥醛縮合反應(yīng)，得到4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸；在pH酸性條件下，再利用鐵粉將4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸中的硝基還原成氨基；最后自環(huán)化成喹啉環(huán)得到2-喹啉羧酸。

具體地，所述反應(yīng)包括如下步驟：

以鄰硝基苯甲醛溶解于有機(jī)溶劑得到溶液A，丙酮酸鈉溶解于磷酸鹽的緩沖液得到溶液B，將溶液A、溶液B同時(shí)泵入固定有丙酮酸依賴性醛縮酶NahE的第一微通道反應(yīng)器中，在第一微通道反應(yīng)器中將鄰硝基苯甲醛催化成4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸；

S2：將鐵粉固定到第二微通道反應(yīng)器中，將步驟S1得到的反應(yīng)液與鹽酸溶液混合調(diào)整pH為2～4后，注射到第二微通道反應(yīng)器中，從而將4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸還原得到2-喹啉羧酸。