[發明專利]一種吸入制劑藥代動力學評價平臺及其方法

在審

• 申請號: 202211453021.X
• 申請日: 2022-11-21
• 公開（公告）號: CN115598311A
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發明（設計）人: 白靜;陳春麟;付元鳳;周南梅;曾憲成
• 申請（專利權）人: 美迪西普亞醫藥科技（上海）有限公司;美迪西普瑞生物醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;G01N30/02;G01N15/02;G01N15/06
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 馮珺;溫猛

1.一種吸入制劑藥代動力學評價平臺，其特征在于，包括實驗動物模型、霧化制劑給藥裝置、霧化制劑檢測系統、樣品采集及檢測系統和藥代動力學分析系統；

所述實驗動物模型是基于生理學相似或近似原理而建立的以大鼠、犬或猴為基礎的實驗動物模型；

所述霧化制劑給藥裝置為口鼻暴露吸入給藥裝置；

所述霧化制劑檢測系統包含氣溶膠濃度檢測系統、粒徑大小及分布檢測分析系統、及環境空氣監測系統；

所述樣品采集與檢測系統能夠按照預設采集時間對實驗動物進行定量抽血，并通過LC-MS/MS分析方法進行血藥濃度檢測；

所述藥代動力學分析系統通過非房室模型統計矩法進行藥代動力學參數分析。

2.一種基于權利要求1所述的評價平臺的評價方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1.給藥制劑的配制：稱取待分析吸入制劑，加生理鹽水配制成濃度為0.1-3mg/mL給藥制劑組，同體積生理鹽水為空白組；

S2.實驗動物模型的構建：以大鼠構建小動物實驗模型，以犬或猴構建大動物實驗模型，所述實驗動物均雌雄各半，每天提供12小時日光照射，監測并控制環境溫度范圍在18-26℃，相對濕度范圍在40-70%；

S3.吸入制劑給藥：按設定速率通過霧化制劑給藥裝置吸入給藥，大動物給藥時間為100min，小動物給藥時間為4-40min，每組給藥濃度為0.8-1.2mg/ml，給藥劑量為根據實驗動物體重按照100ug/kg給藥；

S4.吸入制劑檢測：氣溶膠濃度監測，實時濃度穩定后，進行氣溶膠采樣，并對氣溶膠粒徑大小和分布進行檢測；

S5.樣品采集及檢測：按照預設采集時間對實驗動物進行定量抽血，制備待測血漿樣品，并通過LC-MS/MS分析方法進行血藥濃度檢測；

S6.藥代動力學分析：血藥濃度數據處理后，通過非房室模型統計矩法進行藥代動力學參數分析。

3.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S3的給藥速率設置為：

小動物氣溶膠發生15L/min,稀釋0L/min，抽氣16L/min，抽氣流量由給藥裝置自動調整；

大動物氣溶膠發生40L/min,稀釋0L/min，抽氣42L/min，抽氣流量由給藥裝置自動調整。

4.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S4的氣溶膠采樣方法為：采樣兩次，每次采樣時間為10min，且兩次采樣時間間隔10min以上，采樣流量為2L/min。

5.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S4的氣溶膠粒徑大小和分布檢測方法為：氣溶膠發生期間，分別對粒徑大小及粒徑分布進行1次檢測。

6.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S4包括環境空氣監測及控制：實時監測并控制氧濃度范圍為19%-22%，溫度范圍為18-26℃，二氧化碳濃度小于1%，相對濕度范圍為30-70%。

7.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S5的大動物樣品采集時間為12個采集時間點：給藥前、吸入給藥開始后30min、60min、100min、130min、3h、4h、6h、8h、10h、12h和24h；

小動物樣品采集時間為12個采集時間點：給藥前、吸入給藥開始后0.033h、0.083h、0.167h、0.333h、0.667h、1h、2h、4h、8h、10h和24h。

8.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S6的血藥濃度數據處理方法為：給藥前的血藥濃度數據按照“0”計算，給藥后T_max之前的低于定量下線（BLQ）的濃度數據按照“0”計算，T_max 之后的BLQ濃度數據不參與計算。

9.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S6通過使用Phoenix WinNonlin? 7.0軟件的非房室模型統計矩法計算藥代動力學參數。

10.根據權利要求2所述的評價方法，其特征在于，步驟S6的藥代動力學參數包含C_max、T_max、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、T_1/2、Cl、Vd、MRT_(0-t)和MRT_(0-∞)。