[發明專利]一種藥物遞送載體及其制備方法、應用、糖尿病治療藥物

有效

• 申請號: 202211444121.6
• 申請日: 2022-11-18
• 公開（公告）號: CN115487306B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發明（設計）人: 王衛中;蔡林濤;張鵬飛;連昕;王媛媛;王子霆;鄭文嶺;張曉松;劉琳娜
• 申請（專利權）人: 深圳市華元生物技術股份有限公司;深圳市華元生物科學研究院
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K47/18;A61K47/28;A61K31/713;A61P3/10
• 代理公司: 深圳眾鼎專利商標代理事務所(普通合伙) 44325
• 代理人: 姚章國

為克服現有技術中因脂質體的正電荷引起的細胞膜非特異性互作以及誘導細胞發生毒性活動的問題，本發明提供了一種肝靶向的藥物遞送載體及其制備方法、應用、糖尿病治療藥物，其中，包括陽離子聚合物、脂質組合體和靶向分子，所述陽離子聚合物包括含咪唑陽離子聚合物，所述脂質組合體包括輔助電離脂質分子和連接脂質，所述靶向分子包括半乳糖修飾的膽固醇?聚乙二醇。本發明提供的脂質體納米顆粒用于遞送siRNA藥物，它能提高遞送siRNA藥物的效率；含咪唑的陽離子聚合物可與帶負電的siRNA通過靜電作用形成陽離子聚合物/siRNA復合物，減少了細胞膜的非特異性互作，提高了siRNA遞送以及轉染效率。

技術領域

本發明屬于siRNA靶向型藥物載體技術領域，具體涉及一種肝靶向的藥物遞送載體及其制備方法、應用、糖尿病治療藥物。

背景技術

小干擾RNA (Small interfering RNA , siRNA)是雙鏈的小分子核酸，在轉錄后發揮RNA干擾作用（RNAi），可特異性抑制疾病相關靶基因的mRNA的表達從而發揮治療效果，因此，體內應用RNAi的研究受到高度重視。隨著siRNA生物學機制的闡明和siRNA合成方法的快速發展，絕大多數的基因可通過siRNA技術進行沉默。目前，國際上已有多個siRNA藥物獲批FDA上市許可，國內亦有多款siRNA藥物處于不同研發階段。目前siRNA體內應用面臨的主要難題有：siRNA的穩定性較差，半衰期較短，需要提高靶向性，以達到高效遞送，以及缺少細胞內涵體的逃逸能力等。

脂質納米粒(LNP)是一種具有均勻脂質核心的脂質囊泡，具有很高的生物相容性和生物可降解性，因此被用來遞送多種活性成分。脂質體的內部與外部均為親水相，磷脂雙分子層中為親油相，藥物可根據其極性包裹于磷脂雙分子中或內外水相中。含有陽離子材料的納米載體已在世界范圍內廣泛用于 siRNA 遞送，因為這些載體可以通過靜電相互作用保持帶負電荷的 siRNA；此外，帶正電的載體還與帶負電的細胞表面相互作用，并將其siRNA 貨物輸送到細胞中。盡管帶正電荷的脂質體能夠在低濃度的 siRNA 下誘導高細胞溶質 siRNA 遞送和高效的基因沉默，但它們的正電荷會引起與生理環境中細胞膜的非特異性相互作用并誘導細胞發生毒性活動，例如產生活性氧物種、能量代謝中斷和細胞死亡，因此，開發pH 響應型聚合物對于減少非特異性互作及提高siRNA遞送效率很重要。

糖尿病作為非傳染性疾病，在自然病程中，胰島β細胞功能隨著病程的延長而逐漸下降，胰島素分泌量日益減少，因而對降糖藥物的需求和依賴程度會逐漸增大，長時間用藥機體產生耐藥性，加大用藥劑量的同時，藥物的毒副作用也增加，因此迫切需要開發能提高藥效、毒副作用小且藥物遞送效率高的靶向遞送載體。

發明內容

針對現有技術中脂質體的正電荷引起的細胞膜非特異性互作、誘導細胞發生毒性活動以及缺乏高效遞送糖尿病藥物的載體的問題，提供一種pH 響應型的肝靶向的藥物遞送載體及其制備方法、應用、糖尿病治療藥物。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案如下：

一方面，本發明提供了一種肝靶向的藥物遞送載體，包括陽離子聚合物、脂質組合體和靶向分子，所述陽離子聚合物包括含咪唑的陽離子聚合物，所述脂質組合體包括輔助電離脂質分子和連接脂質，所述靶向分子包括半乳糖修飾的膽固醇-聚乙二醇。

可選的，所述陽離子聚合物的結構如下所示：

。

可選的，所述輔助電離脂質分子選自DSPC，所述連接脂質選自CHOL。

可選的，所述藥物遞送載體包括以下組分：

陽離子聚合物15.5~46份，脂質組合體 10~35.5份，靶向分子 2~18.5份

可選的，所述脂質組合體包括2.4~17.9重量份的輔助電離脂質分子和3.6~21.5重量份的連接脂質。