[發明專利]美羅培南側鏈的合成及精制方法

在審

• 申請號: 202211443923.5
• 申請日: 2022-11-18
• 公開（公告）號: CN115490625A
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 孟祥安;常明珠;張立明
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 鞏孝婷

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，具體涉及美羅培南側鏈的合成及精制方法，所述美羅培南側鏈的合成及精制方法，包括以下步驟：（1）在氮氣保護下，加入硫醇內酯、反應溶劑和催化劑，攪拌溶解；（2）滴加二甲胺溶液或者二甲胺鹽溶液進行反應；（3）反應結束后加水，然后用酸調節pH值至6.0~8.0，萃取得到粗有機相；（4）粗有機相加水二次萃取得到有機相；（5）有機相減壓蒸餾，得到濃縮液和反應溶劑；（6）將濃縮液養晶，離心，洗滌，真空干燥，得到美羅培南側鏈粗品；將美羅培南側鏈粗品進行精制，得到美羅培南側鏈精品，其方法簡單易行，溶劑循環套用，降低了生產成本，同時提高了產品收率。

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，具體涉及美羅培南側鏈的合成及精制方法。

背景技術

注射用美羅培南，英文名：Meropenem for Injection，成分為：美羅培南，其化學名稱為：（4R,5S,6S）-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[（1R）-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。分子式：C₁₇H₂₅N₃O₅S·3H₂O，分子量：437.51，為白色或微黃色粉末。分子結構式為：

。

美羅培南是由日本住友制藥株式會社研發，于1995年首次在意大利上市，它是第一個能單獨用藥的碳青霉烯類抗生素，同時也是首個1β-甲基碳青霉烯類抗生素，該類抗生素對β-內酰胺酶和腎脫氫肽I酶（DHP-I）穩定，無需與脫氫肽酶抑制劑聯用，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的運用。

美羅培南側鏈是合成美羅培南最為重要的中間體原料，是目前一種操作難度大、生產工藝復雜的醫藥中間體，具有重要的開發價值。美羅培南側鏈主要以反式-4-羥基-L-脯氨酸為原料通過官能團轉化來制備。美羅培南側鏈的合成主要分為兩種：非硫醇內酯法和硫醇內酯法。

非硫醇內酯合成工藝經歷五個步驟，通過氨基保護、羧基活化、羥基活化、脫除PMB、胺化和水解合成美羅培南側鏈（即：(2S,4S)-二甲氨基甲酰基-4-硫基-1-（4-硝基苯甲氧基羰基）吡咯烷），該合成方法收率最高達71.6%，但反應路線長、操作困難、成本高，難以應用于工業化生產。硫醇內酯合成工藝第一步與非硫醇內酯相同，以反式-4-羥基-L-脯氨酸為原料合成化合物M1，與非硫醇內酯不同的是第二步通過羧基活化、羥基酰化和硫化成環一鍋法得美羅培南側鏈中間體硫醇內酯（即：(2S,4S)-二甲基氨基甲酰基-4-羥基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷），第三步將得到的中間體硫醇內酯通過一步反應便可以得到目標產物美羅培南側鏈。硫醇內酯法路線短，操作簡便，各國研究者對其進行了廣泛的研究。但硫醇內酯法存在操作復雜、生產成本高、且產品收率低、產品不穩定等問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，提供一種美羅培南側鏈的合成及精制方法，簡單易行，溶劑循環套用，降低了生產成本，同時提高了產品收率。

本發明所述的美羅培南側鏈的合成及精制方法，包括反應階段和精制階段，反應階段包括以下步驟：

（1）在氮氣保護下，反應釜中加入硫醇內酯、反應溶劑和催化劑，攪拌溶解；

（2）在液溫15~30℃下，向反應釜中滴加二甲胺溶液或者二甲胺鹽酸鹽溶液進行反應；

（3）反應結束后加一次萃取水，然后用酸調節pH值至6.0~8.0，萃取得到粗有機相；

（4）粗有機相加二次萃取水二次萃取得到有機相；

（5）有機相減壓蒸餾，得到濃縮液和反應溶劑；

（6）將濃縮液養晶，離心，洗滌，真空干燥，得到美羅培南側鏈粗品；

其中，步驟（6）中洗滌所用洗滌溶劑與反應溶劑成分一致；

其中，硫醇內脂和美羅培南側鏈的化學結構式為：

、；