[發(fā)明專利]尼可地爾的合成方法、注射用尼可地爾及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211433449.8
• 申請日: 2022-11-16
• 公開（公告）號: CN115745879A
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳峙托;王爍;廉潔;鄭朝武
• 申請（專利權(quán)）人: 海南皇隆制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;A61K31/455;A61K9/00;A61K47/12;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理有限公司 11301
• 代理人: 鄭玉潔

本發(fā)明提供一種尼可地爾的合成方法、注射用尼可地爾及其制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，所述合成方法是取硝酸鉀和少量濃硝酸加至丙酮中溶解，加入醋酸酐溶解，得體系I；取N?(2?羥基乙基)煙酸胺加至丙酮中，滴加體系I，進行保溫反應(yīng)，反應(yīng)過程中析出產(chǎn)物尼可地爾，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH，過濾，干燥，精制，即得所述尼可地爾；所述注射用尼可地爾采用所述尼可地爾制備。本發(fā)明采用的反應(yīng)體系，即能夠保證酯化反應(yīng)正向進行，又能夠防止溫度升高/體系含水導(dǎo)致的產(chǎn)物降解或聚合產(chǎn)生雜質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品收率和純度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)，尤其涉及一種尼可地爾的合成方法、注射用尼可地爾及其制備方法。

背景技術(shù)

尼可地爾，化學(xué)名為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，分子式為C₈H₉N₃O₄，是首個用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑。臨床研究證實，尼可地爾適用于各類型心絞痛，包括勞力型心絞痛和痙攣性心絞痛，而且能顯著減少心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，改善預(yù)后。

目前，尼可地爾通常使用N-(2-羥乙基)煙酰胺通過硝化反應(yīng)制得，具體化學(xué)反應(yīng)式如下：

上述硝化反應(yīng)一般使用發(fā)煙硝酸或濃硫酸/硝酸混合酸，該方法存在局限性，一方面反應(yīng)過程會產(chǎn)生大量熱，如果控制不好溫度會快速升高，甚至引發(fā)爆炸的風(fēng)險，特別是在工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)時，風(fēng)險將更加難以控制；另一方面為了保證反應(yīng)正常進行，需要使用過量的硝酸，由此會造成尼可地爾或其中間體被氧化或?qū)⒎磻?yīng)轉(zhuǎn)向形成其他硝基衍生物，因此反應(yīng)收率普遍不高，雜質(zhì)含量較高；此外，為了將尼可地爾從反應(yīng)液中分離出來，需要使用大量氨水中和過量的硝酸或濃硫酸，由此產(chǎn)生了大量高污染廢水。

中國專利CN103370301公開了由N-(2-羥基乙基)煙酰胺應(yīng)用在乙酸酐的存在下用硝酸硝化來合成尼可地爾的方法，該方法解決了應(yīng)用發(fā)煙硝酸或硝酸/濃硫酸作為硝化劑涉及的安全性問題，但該方法在合成過程中由于反應(yīng)體系中采用水作為溶劑且反應(yīng)過程中需要達到一定的溫度才能進行，而尼可地爾為硝煙酯類化合物，具有硝酸酯基，在水溶液或加熱條件下極不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，在尼可地爾制備過程中，溶劑含水量和升溫均會導(dǎo)致雜質(zhì)產(chǎn)生，因此該方法會導(dǎo)致生成的尼可地爾發(fā)生降解或發(fā)生聚合(升溫會導(dǎo)致尼可地爾發(fā)生聚合，產(chǎn)生雜質(zhì)尼可地爾聚合物)，進而影響尼克地爾的收率。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提供一種尼可地爾的合成方法、注射用尼可地爾及其制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

一種尼可地爾的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

取硝酸鉀和少量濃硝酸加至丙酮中溶解，降溫至10℃以下，維持10℃以下加入醋酸酐溶解，得體系I；

取N-(2-羥基乙基)煙酸胺加至丙酮中，降溫至10℃以下，維持10℃以下緩慢滴加溫度為10℃以下的體系I，滴畢，維持10℃以下進行保溫反應(yīng)，反應(yīng)過程中析出產(chǎn)物尼可地爾，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH，過濾，濾餅經(jīng)少量丙酮洗滌，干燥，所得尼可地爾粗品經(jīng)精制后，即得所述尼可地爾。

進一步的，N-(2-羥基乙基)煙酸胺與硝酸鉀及濃硝酸中的硝酸三者之間的摩爾比為1:2～2.5:0.2～0.3。

進一步的，N-(2-羥基乙基)煙酸胺與醋酸酐的摩爾比為1:1.2～1.5。

進一步的，N-(2-羥基乙基)煙酸胺與反應(yīng)過程中總的丙酮用量的重量體積比為1g:8～10mL。

進一步的，濃硝酸的濃度≥8mol/L。

進一步的，保溫反應(yīng)的時間為3～4h；反應(yīng)結(jié)束后，pH調(diào)節(jié)至6.8～7.2。