[發(fā)明專利]尼可地爾的合成方法、注射用尼可地爾及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202211433449.8
• 申請日: 2022-11-16
• 公開（公告）號: CN115745879A
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳峙托;王爍;廉潔;鄭朝武
• 申請（專利權(quán)）人: 海南皇隆制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;A61K31/455;A61K9/00;A61K47/12;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理有限公司 11301
• 代理人: 鄭玉潔

1.一種尼可地爾的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：取硝酸鉀和少量濃硝酸加至丙酮中溶解，降溫至10℃以下，維持10℃以下加入醋酸酐溶解，得體系I；

取N-(2-羥基乙基)煙酸胺加至丙酮中，降溫至10℃以下，維持10℃以下緩慢滴加溫度為10℃以下的體系I，滴畢，維持10℃以下進行保溫反應(yīng)，反應(yīng)過程中析出產(chǎn)物尼可地爾，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH，過濾，濾餅經(jīng)少量丙酮洗滌，干燥，所得尼可地爾粗品經(jīng)精制后，即得所述尼可地爾。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，N-(2-羥基乙基)煙酸胺與硝酸鉀及濃硝酸中的硝酸三者之間的摩爾比為1:2～2.5:0.2～0.3。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，N-(2-羥基乙基)煙酸胺與醋酸酐的摩爾比為1:1.2～1.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，N-(2-羥基乙基)煙酸胺與反應(yīng)過程中總的丙酮用量的重量體積比為1g:8～10mL。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，濃硝酸的濃度≥8mol/L。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，保溫反應(yīng)的時間為3～4h；反應(yīng)結(jié)束后，pH調(diào)節(jié)至6.8～7.2。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，所述精制是取尼可地爾粗品加至溫度為10～20℃的乙醇中溶解，加入乙酸調(diào)節(jié)pH值，加入活性炭，維持10～20℃脫色，降溫至5℃以下滴加丙酮至無固體析出，過濾，少量乙醇洗滌，干燥，即得所述尼可地爾。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的尼可地爾的合成方法，其特征在于，所述精制過程中，尼可地爾粗品與乙醇的重量體積比為1g：4～5mL；加入乙酸調(diào)節(jié)pH值至5.4～5.6；。

9.一種注射用尼可地爾，其特征在于，制成注射用尼可地爾的原料包括：權(quán)利要求1-8中任一項所述合成方法合成的尼可地爾1重量份、賦形劑1.3～1.7重量份和pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸鈉。

10.權(quán)利要求9所述的注射用尼可地爾的制備方法，其特征在于，所述制備方法是取注射用水加入賦形劑溶解后，再加入枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至6.8～7.2，然后降溫至5℃以下，分批加入尼可地爾溶解，定容，再經(jīng)預(yù)凍、一次干燥、解析干燥，即得所述注射用尼可地爾；

其中，預(yù)凍的步驟包括：

Y1、在60min內(nèi)自2℃降溫至-40℃，維持-40℃進行第一階段預(yù)凍180min；

Y2、在60min內(nèi)自-40℃升溫至-1℃，維持-1℃進行第二階段預(yù)凍240min；

Y3、在60min內(nèi)自-1℃降溫至-40℃，維持-40℃進行第三階段預(yù)凍60min；

Y4、在60min內(nèi)自-40℃升溫至-1℃，維持-1℃進行第四階段預(yù)凍240min；

Y5、在240min內(nèi)自-1℃降溫至-12℃，維持-12℃進行第五階段預(yù)凍1min；

Y6、在60min內(nèi)自-12℃降溫至-45℃，維持-45℃進行第六階段預(yù)凍240min；一次干燥是在120min內(nèi)自-45℃升溫至0℃，并使系統(tǒng)真空度達到0.15mbar，維持0℃、0.15mbar進行一次干燥900min；

解析干燥是在60min內(nèi)自0℃升溫至30℃，并使系統(tǒng)真空度達到0.05mbar，維持30℃、0.05mbar進行解析干燥900min。