[發(fā)明專(zhuān)利]一種多西他賽雜質(zhì)及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211431165.5
• 申請(qǐng)日: 2022-11-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115650882A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾鵬;冼潤(rùn)康;李嘉宇;朱培亮;傅纖凝;莫東曼;李漢成
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 肇慶學(xué)院;廣東索倫生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C271/22
• 分類(lèi)號(hào): C07C271/22;C07C269/04;C07C269/06;C07C227/20;C07C229/34
• 代理公司: 北京高航知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11530
• 代理人: 王龐

本發(fā)明公開(kāi)了一種多西他賽雜質(zhì)及其制備方法。該方法以A?1所示化合物為底物，用碳酸酐二叔丁酯保護(hù)底物的氨基團(tuán)、氯甲酸苯甲基酯保護(hù)底物羥基團(tuán)，經(jīng)過(guò)SN2反應(yīng)、氨基脫保護(hù)、酰胺化反應(yīng)、催化氫解、水解反應(yīng)獲得多西他賽雜質(zhì)。該合成方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，產(chǎn)品純度好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種多西他賽雜質(zhì)及其制備方法。

背景技術(shù)

多西他賽是半合成紫杉醇的衍生物，具有更廣譜的抗白血病以及抗實(shí)體瘤活性,被認(rèn)為是迄今為止療效最顯著的抗腫瘤藥物之一。受到資源奇缺及全合成難度大的制約，商業(yè)化的紫杉醇類(lèi)藥物大多采用半合成方法。

為了合成純度高的多西他賽，在多西他賽的質(zhì)量研究中也需要對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行深入研究。暫未查得合成該雜質(zhì)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于高純度多西他賽合成難度大，質(zhì)量研究中對(duì)多西他賽雜質(zhì)研究的需求。本發(fā)明針對(duì)多西他賽的研究，提供了一種多西他賽雜質(zhì)的合成方法，本方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，產(chǎn)品純度好，所得產(chǎn)物對(duì)多西他賽質(zhì)量研究有重要意義。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供一種多西他賽雜質(zhì)，如下圖所示：

第二方面，本發(fā)明用于制備多西他賽雜質(zhì)的底物如下圖所示

本發(fā)明提供一種多西他賽雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

步驟1:取A-1所示化合物與碳酸酐二叔丁酯發(fā)生反應(yīng)，濃縮，調(diào)節(jié)PH值，萃取，合并有機(jī)相，洗滌，干燥，除去有機(jī)相，得白色固體產(chǎn)物，為A-2化合物；

步驟2:取A-2化合物與氯甲酸苯甲基酯發(fā)生反應(yīng)，濃縮，調(diào)節(jié)PH值，萃取后合并有機(jī)相，洗滌，干燥，濃縮，柱層析得無(wú)色油狀物為A-3化合物；

步驟3:取A-3化合物與碘甲烷發(fā)生SN2反應(yīng)，萃取，合并有機(jī)相，洗滌，干燥，濃縮，柱層析除去溶劑得無(wú)色油狀物為A-4化合物；

步驟4：取A-4與三氟乙酸發(fā)生反應(yīng)脫去保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)完全后濃縮，油泵抽干得白色片狀固體為A-5所示化合物；

步驟5:取A-3化合物和A-5化合物在縮合劑的作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)，調(diào)節(jié)PH，萃取分液，洗滌，濃縮，柱層析得無(wú)色油狀物為A-6化合物；

步驟6:取A-6化合物在催化劑的作用下與氫氣發(fā)生反應(yīng)，催化氫解脫去保護(hù)基團(tuán)，過(guò)濾，沖洗，濃縮，柱層析得白色固體為A-7化合物；

步驟7:取A-7化合物與甲醇發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)完全后，調(diào)節(jié)PH值，濃縮，過(guò)濾，打漿，再次過(guò)濾，真空干燥得白色固體為A所示化合物。

優(yōu)選地，所述步驟1中，反應(yīng)環(huán)境為堿性，碳酸酐二叔丁酯溶于四氫呋喃溶液中，A-1化合物與碳酸酐二叔丁酯的四氫呋喃溶液的質(zhì)量比為1:(1-1.3)。

優(yōu)選地，步驟2中，氯甲酸苯甲基酯溶于四氫呋喃溶液中，A-2化合物與氯甲酸苯甲基酯的質(zhì)量體積比為1g:(2.3-3)ml，柱層析的石油醚和乙酸乙酯的體積比為(10-1):1。

優(yōu)選地，步驟3中，A-3化合物與碘甲烷的質(zhì)量比為1:(0.3-0.5)，柱層析的乙酸乙酯和石油醚體積比為(50-5):1。

優(yōu)選地，步驟4中，A-4化合物與三氟乙酸的質(zhì)量比為1:(3-5)，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。

優(yōu)選地，步驟5中，縮合劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、1-羥基苯并三唑，A-3化合物與A-5化合物的質(zhì)量比為1:(1-1.3)，柱層析的乙酸乙酯和石油醚體積比為(15-5):1。