[發明專利]一種用于霧化吸入脂質納米粒的通用型處方

有效

• 申請號: 202211374342.0
• 申請日: 2022-11-03
• 公開（公告）號: CN115708818B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: 章雪晴;陳起靜
• 申請（專利權）人: 榮燦生物醫藥技術（上海）有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/51;A61K31/7105;A61K47/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明公開了一種用于霧化吸入脂質納米粒的通用型處方，屬于生物醫藥領域，處方包括：脂質納米粒(LNP)分散體系和加入在所述LNP分散體系中的表面張力下降調節劑；LNP的粒度范圍為70～160nm；表面張力下降調節劑在LNP分散體系的質量體積百分比在0.01～30％；本發明意外的發現在LNP分散體系中加入表面張力下降調節劑能增加LNP霧化剪切的耐受能力，解決了霧化的剪切力使得LNP在霧化前后粒度、分散度(PDI)和包封率(EE)穩定性差的問題，確保霧化吸入減輕病人痛苦的同時，實現高效遞送。

技術領域

本發明涉及核酸遞送領域，特別是一種用于霧化吸入脂質納米粒的通用型處方。

背景技術

核酸藥物通過調節目標基因的表達，達到預防和治療疾病的目的。核酸藥物具有高特異性、高效性的優勢，并有望攻克現有靶點的成藥局限性，具備治療“不可靶向”、“不可成藥”疾病的巨大潛力。然而，要想實現核酸藥物的巨大潛能，高效安全的遞送載體技術必不可少，尤其是需要解決針對器官/細胞特異性遞送核酸治療分子的關鍵技術難題，在提高核酸藥物穩定性的同時，改善核酸藥物的生物利用度和體內藥代動力學性質。

目前，最有效的核酸藥物遞送載體是脂質納米粒(LNP)，由可離子化脂質化合物、中性助脂質、結構脂質和PEG脂質等自組裝形成，其中起關鍵作用的是可離子化脂質，其pKa一般介于5.5～6.8之間，這個特性讓它在血清的環境中表面電荷基本為中性，有利于細胞將帶有核酸片段的LNP整個吞進細胞內，形成胞內體(endosome)。一旦進入細胞后，胞內體的酸性環境使可離子化脂質的頭部質子化并帶正電荷，從而與胞內體的內膜融合，使目標核酸藥物從胞內體中逃逸出來，進而通過表達目的蛋白或抑制靶基因的表達來發揮藥效。

目前，已有多款核酸藥物使用LNP作為遞送載體獲批并上市，其中包括：用于遞送siRNA的Onpattro，通過靜脈注射給藥，LNP富集于肝部進行RNAi治療；通過肌肉注射給藥，預防新型冠狀病毒SARS-CoV-2的mRNA疫苗等。核酸藥物正為新一代藥物研發帶來變革。面對全球肆虐的新冠疫情，人們逐步認識到研發針對呼吸道疾病的有效防治手段(尤其是核酸變革性藥物的研發)的重要性和必要性。然而，由于目前的核酸藥物缺乏肺組織特異性的遞送系統，針對肺部的疾病，包括肺纖維化、肺癌、哮喘、支氣管疾病等，還沒有可有效遞送到肺部的核酸藥物上市。此外，研究發現，對于類似于新冠這樣的呼吸道傳播疾病，采用模擬病毒感染的給藥路徑，即肺部吸入給藥，不僅可以形成有效的系統免疫(產生lgG抗體)，而且還可以形成局部粘膜免疫(產生lgA抗體)，形成聯合交叉保護效力。因此，吸入式核酸遞送載體對于研發針對呼吸系統疾病的疫苗和藥物顯得尤為重要。

吸入式霧化制劑可以將藥物直接遞送到肺部，可以大大提高藥物在肺部的富集濃度并減少系統毒性，是呼吸系統給藥的先天優勢。然而，吸入制劑研發特別是吸入式核酸LNP制劑，面臨著可霧化性差的挑戰，即因無法耐受霧化過程中的剪切破壞作用而導致霧化時核酸藥物泄露、霧化后粒度和分散度(PDI，polydispersity?index)明顯增加、霧化后轉染效率明顯下降等，因此，研發霧化吸入型LNP核酸藥物的首要關鍵是克服霧化過程對LNP的破壞作用。無論哪種霧化形式，包括壓縮式霧化、超聲波霧化、網式霧化、軟霧劑和壓力定量氣霧劑等，霧化過程中，LNP均要經歷剪切力的破壞作用，該剪切破壞作用會導致LNP粒度增大、PDI增大和因核酸分子泄露而引起的包封率(EE，encapsulation?efficiency)下降，最終影響其轉染效果。目前關于霧化吸入型LNP核酸藥物的專利和文獻寥寥無幾，而且大部分的報道是通過改變LNP的四個組分配比，以篩選出霧化前后粒度、PDI和EE變化較小的處方。但他們篩選出的最佳處方中，霧化后的粒度通常都會增加至少一倍以上，EE至少下降一倍，結果并不理想。如何保證LNP可以耐受霧化時的剪切作用，實現霧化前后其結構的一致性和完整性，是市場急需解決的技術問題。