[發(fā)明專利]可離子化的陽離子脂C5-A2及由其組成的納米脂質(zhì)體顆粒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211373375.3
• 申請日: 2022-11-04
• 公開（公告）號: CN115417780B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙興卉;翟俊輝;王軻瓏;陳波;王致遠
• 申請（專利權(quán)）人: 北京華芢生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07C229/16
• 分類號: C07C229/16;C07C227/18;C07C231/02;C07C233/78;C07C209/50;C07C211/27;C07C67/14;C07C69/54;C07C227/08;C07C29/32;C07C31/125;C07C45/29;C07C47/02
• 代理公司: 北京市眾天律師事務(wù)所 11478
• 代理人: 李新軍

本發(fā)明提供了一種可離子化的陽離子脂質(zhì)化合物C5?A2，以及由所述化合物,輔助脂,結(jié)構(gòu)脂，PEG化脂組成的納米脂質(zhì)體顆粒遞送系統(tǒng)（LNP）的應(yīng)用。所述納米脂質(zhì)體顆粒可用于遞送RNA或小分子藥物至哺乳動物的細胞或器官，發(fā)揮預(yù)防或者治療的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種可離子化的陽離子脂以及包含此類化合物的納米脂質(zhì)體顆粒載體。此納米脂質(zhì)體顆粒還包括特定比例的不飽和脂質(zhì)在內(nèi)的磷脂，PEG脂質(zhì)，結(jié)構(gòu)脂質(zhì)和治療劑或預(yù)防劑。這種納米脂質(zhì)體顆粒載體可以遞送一種或多種預(yù)防劑或治療劑到哺乳動物的細胞或器官。

背景技術(shù)

核酸疫苗特別是mRNA疫苗具有研發(fā)周期短，靈活性強，安全性高等優(yōu)勢，在應(yīng)對突發(fā)疾病如新冠時具有顯著的優(yōu)勢。然而核酸藥物在成藥過程中具有很多的挑戰(zhàn)，特別是mRNA作為一種生物大分子不穩(wěn)定，易被無處不在的核酶降解。同時mRNA富含磷酸基團呈負電，而組成細胞膜的磷脂同樣呈負電狀態(tài)，因此裸mRNA與細胞膜相互排斥，難以進入細胞內(nèi)。而核酸藥物需要進入細胞內(nèi)才能發(fā)揮相應(yīng)的生物學功能，因此對于核酸藥物需要相應(yīng)的載體，一方面將核酸遞送至細胞內(nèi)，另一方面保護核酸藥物不被機體迅速降解。目前常見的核酸分為兩類：病毒載體和非病毒載體，病毒載體如病毒樣顆粒常常面臨免疫原性高，副反應(yīng)大等問題，臨床上使用的不多；非病毒載體如聚合物、納米乳、脂質(zhì)體等，目前臨床上最成熟，使用最多的是納米脂質(zhì)體顆粒（LNP）。納米脂質(zhì)體顆粒載體有遞送效率高，安全性好等優(yōu)勢，目前已上市的兩款新冠mRNA疫苗所用的遞送載體就是納米脂質(zhì)體顆粒。這種高效安全的遞送載體也被廣泛研究，特別是在提升納米脂質(zhì)體顆粒載體遞送效率，安全性方面是目前相關(guān)研究的重點。

雖然納米脂質(zhì)體顆粒載體成功應(yīng)用于臨床，相較于其它載體具有顯著的優(yōu)勢，但是具有很強的專利壁壘，技術(shù)效果也有待于提升，設(shè)計新的納米脂質(zhì)體載體規(guī)避專利限制并提升技術(shù)效果，以適應(yīng)于不斷增加的應(yīng)用需求，是目前納米脂質(zhì)體載體研究的重要課題。常見的納米脂質(zhì)體顆粒由四種組分組成，可離子化的陽離子脂，磷脂，結(jié)構(gòu)脂和PEG化脂。四種脂中可離子化的陽離子脂的化學結(jié)構(gòu)對納米脂質(zhì)體顆粒載體的遞送效率以及安全性具有重要影響。設(shè)計并篩選高效，安全的可離子化陽離子脂成為納米脂質(zhì)體顆粒載體的焦點問題。本發(fā)明的目的就是提供一種新的可離子化陽離子脂，進而提供一種由該可離子化陽離子脂參與構(gòu)成的納米脂質(zhì)體顆粒載體，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容

基于上述目的，本發(fā)明首先提供了一種可離子化的陽離子脂，所述可離子化的陽離子脂為2-己基葵基3-[3-[3-[[3-(2-己基葵氧基)-3-氧代-丙基]-(2-羥基-16-甲基-十七烷基)氨基]丙基-甲基-氨基]丙基-(2-羥基-16-甲基-十七烷基)氨基]丙酸酯，所述可離子化的陽離子脂的化學結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

在本發(fā)明中，所述可離子化的陽離子脂被命名為C5-A2。

在一個優(yōu)選的實施方案中，所述可離子化的陽離子脂具有如圖1所示的核磁譜圖（1H?NMR:?(?400?MHz?CDCl3)），圖1中，C5-A2的特征為：δ3.93?-?4.00?(m,?4?H),?3.58(br?d,?J?=?8.00?Hz,?2?H),?2.86?-?2.98?(m,?2?H),?2.67?-?2.84?(m,?4?H),?2.54?-2.65?(m,?3?H),?2.36?-?2.52?(m,?10?H),?2.12?-?2.35?(m,?6?H),?1.09?-?1.80?(m,118?H),?0.82?-?1.04?(m,?24?H)，因此C5-A2含有CH₃,?CH₂,?-RH₂-C00-RH₂-,?-RH(CH₃)₂,-CH(OH)-,-N(CH₃)-等特征基團。

其次，本發(fā)明提供了一種納米脂質(zhì)體顆粒載體，所述納米脂質(zhì)體顆粒載體為含有上述的可離子化的陽離子脂和磷脂，結(jié)構(gòu)脂，PEG化脂的組合物。