[發明專利]一種β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物及制備方法和用途

在審

• 申請號: 202211365474.7
• 申請日: 2022-11-02
• 公開（公告）號: CN115594675A
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發明（設計）人: 關麗;李愛云;宋鵬飛;蘇琬真;李偉澤
• 申請（專利權）人: 西安醫學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P3/10
• 代理公司: 西安弘理專利事務所 61214
• 代理人: 劉娜

本發明公開了一種β?卡巴林?肉桂酸骨架衍生物及制備方法和用途，具體為：將色胺或5?甲氧基色胺在二氯甲烷中以三氟乙酸為催化劑，與乙醛反應生成四氫卡巴林衍生物，四氫卡巴林再與不同取代的肉桂酸反應生成目標β?卡巴林?肉桂酸骨架衍生物。通過兩步反應合成β?卡巴林?肉桂酸骨架衍生物，反應條件溫和，容易重復，且產率高。首次研究了β?卡巴林?肉桂酸骨架衍生物的胰島β細胞促增殖活性和細胞保護活性，是潛在治療糖尿病的新化學實體。對于抗糖尿病藥物的研究與開發具有重要意義。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物，還涉及該β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物的制備方法和用途。

背景技術

糖尿病是一種由于遺傳和環境因素長期共同作用下引起的胰島素分泌相對不足或者絕對不足的代謝性疾病。糖尿病以高血糖為主要特征，并可引發漸進性糖、脂肪、蛋白質、水和電解質代謝紊亂。根據國際糖尿病聯盟(IDF)最新發布的《全球糖尿病地圖(第10版)》顯示，2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，約占所有糖尿病病例的90％。2型糖尿病主要表現為胰島素抵抗，即機體外周組織對胰島素反應不敏感，使得血糖水平持續升高，刺激胰島β細胞釋放出更多的胰島素。然而，持續的胰島β細胞高負荷最終會耗盡胰腺，導致胰島素分泌減少，血糖水平進一步升高(高血糖癥)。

近年來，我國糖尿病的患病率逐年增加，在2015-2017年中國糖尿病患病率達到11.2％，糖尿病的知曉率(36.5％)、治療率(32.2％)和控制率(49.2％)，近幾年有所改善，但仍處于低水平。目前，治療2型糖尿病的常用藥物包括二甲雙胍(減少肝臟糖原的分解)、磺酰脲類(格列奈類，促進胰島素分泌)等。然而，上市的藥物只能暫時減緩血糖的升高，并不能促進胰島細胞增殖或者使患者痊愈。

隨著對糖尿病患病機理的深入研究，一種應用小分子刺激β細胞再生的方法已成為一種有前途的糖尿病治療策略。研究人員發現雙特異性酪氨酸磷酸化調節激酶1A(DYRK1A)能夠調節β細胞增殖，抑制DYRK1A活性能夠促進胰島β細胞增殖。目前，針對這一靶點進行研究的化合物有CC-401、GNF2133，因此，DYRK1A抑制劑的研發可能成為最具有吸引力的抗糖尿病藥物研究的方向。

在對β-卡巴林化合物的研究中，去氫駱駝蓬堿(harmine)是最早發現的DYRK1A小分子抑制劑，現在仍然是衡量β細胞增殖的標準。在去氫駱駝蓬堿之后，有大量的卡巴林類化合物被用于抑制DYRK1A靶點的研究中。因此，β-卡巴林的母核是一種良好的治療糖尿病的先導化合物。

在對阿魏酸(肉桂酸的衍生物)進行研究時，發現阿魏酸具有調節糖代謝的功能，并能夠保護機體組織器官免受因高血糖誘導的氧化應激、炎癥等損傷。阿魏酸結構中的羧基形成酰胺時，研究人員體外研究發現此類肉桂酰胺類化學物能夠刺激胰島素的分泌。常見的噻唑烷二酮類降糖藥(代表藥物：羅格列酮)是胰島素增敏劑的主要類型，該類藥物結構上均具有噻唑烷二酮的部分，也可看作是苯丙酸的衍生物。該類藥物可以增加靶組織對胰島素的敏感性，促進外周組織對葡萄糖的吸收和利用。因此，肉桂酰胺類化學物可以作為一種抗2型糖尿病的藥物進行研究。

基于β-卡巴林類化合物對DYRK1A有良好的抑制活性，促進患者體內β細胞的增殖，從而升高機體胰島素水平，發揮降低血糖的作用。此外，肉桂酰胺類化合物與噻唑烷二酮降糖藥在化學結構上有一定的相似性，在對這類化合物進行體外研究時，也發現其降血糖的功效。

發明內容

本發明的目的在于提供一種β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物，具有良好的抗糖尿病活性。

本發明的第二目的在于提供上述β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物的制備方法。

本發明的第三目的在于提供β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物在制備糖尿病藥物的用途。

本發明的第四目的在于提供一種治療糖尿病的藥物，包括β-卡巴林-肉桂酸骨架衍生物或其與酸合成藥學上可接受的鹽、水合物。