[發明專利]一種高效抗病毒化合物及其用途

在審

• 申請號: 202211354886.0
• 申請日: 2022-11-01
• 公開（公告）號: CN115677698A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 請求不公布姓名;李海德;侯雯;姜龍;潘偉
• 申請（專利權）人: 南京知和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07B59/00;A61K31/503;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了如下式(I?0)所示的化合物或其水合物、溶劑化物、光學異構體、多晶型物、同位素衍生物、藥學上可接受的鹽及其制備方法。本發明的化合物可以用于制備預防/治療包括流感病毒在內的病毒感染的藥物。

技術領域

本發明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶劑化物、光學異構體、多晶型物、同位素衍生物、藥學上可接受的鹽，其制備方法以及在抗流感病毒方面的用途。

背景技術

流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四種，其中，甲型流感病毒和乙型流感病毒是主要的人流感病毒，甲型流感病毒是其中最強的，在流感多發季節感染的人數最多，并且可以誘發嚴重的呼吸道感染病，導致全世界每年有30多萬人死于流感。在中國，每年有數千萬人感染流感病毒，尤其是在嬰幼兒、老年人群中患病率與死亡率均比較高，并且可以引發肺炎等疾病。

目前，市場上主要的抗流感病毒藥物有：金剛烷胺(Amantadine)、神經氨酸酶抑制劑奧司他韋(Oseltamivir)或扎那米韋(Zanamivir)。

流感病毒的RNA聚合酶含有帽依賴性核酸內切酶(Cap-dependentendonuclease)，抑制帽依賴性核酸內切酶的活性可抑制致病毒的增殖，該酶已經成為開發抗病毒藥物的有希望的靶標，已有不同的雜環化合物被用作帽依賴性核酸內切酶抑制劑。

但是，這些化合物表現出較差的理化性質,進而影響到相關藥代動力學性質，使其無法作為理想的流感治療劑。因此，開發新的治療流感的帽依賴性核酸內切酶抑制劑仍然迫在眉睫。

發明內容

除本文另有特殊說明，本發明使用的專業術語均為本領域技術人員普遍了解的基本含義。

本發明提供一類具有抗流感病毒作用的化合物。已有藥物多是通過靶向神經氨酸酶起到抗流感病毒作用，本發明化合物通過抑制流感病毒中的cap-依賴型核酸內切酶，起到抑制病毒復制的作用。靶向病毒復制周期的更早階段，因而具有更好的預防和治療流感的作用，在體外或體內試驗中均表現出較好的抗流感病毒效果，預期能夠治療對奧司他韋產生抗性的病毒株和禽流感病毒株(H7N9，H5N1)。

本發明化合物在體內外藥效試驗中表現出較好的抗流感病毒效果，在動物體內藥代動力學試驗中也表現出較好的體內暴露量。在化合物優化過程中意外地發現：(1)本發明化合物治療后，試驗動物肺部病毒滴度更低，肺部組織的病變更輕微，表明本發明化合物抗流感病毒活性明顯提高；(2)進一步發現，本發明化合物在動物試驗中具有良好的肺組織分布，在肺部的清除速率更低、半衰期更長；(3)本發明化合物的對映異構體雖然在體外細胞中試驗中具有相近的抗病毒活性，但在動物體內試驗中只有S-構型具有較高抗病毒活性，R-構型則基本沒有。顛覆了人們通常對光學異構體在細胞水平的藥效學試驗與動物體內藥效學試驗方面差異的認知；(4)本發明的酯類化合物較其它多種形式酯具有顯著的優勢，表現出更好更高的體內暴露量，尤其化合物M19具有最優的表現。這些特點對于通常均為通過呼吸道傳染的流感治療來講，更有利于發揮藥物抗流感病毒的作用，預期具有很大的臨床價值和治療優勢。

本發明提供一種如下(I-0)式所示的化合物或其水合物、溶劑化物、光學異構體、多晶型物、同位素衍生物、藥學上可接受的鹽：

式(I-0)中，n為0、1、2、3、4；

R₀為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基；

R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘或甲基；

Q為氫、

其中，

X₁為O原子或S原子；