[發明專利]1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法

在審

• 申請號: 202211343829.2
• 申請日: 2022-10-31
• 公開（公告）號: CN115536494A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 董珍奇;孟進明;陳誠
• 申請（專利權）人: 蘇州誠和醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07C29/147
• 分類號: C07C29/147;C07C29/78;C07C33/46;C07C67/08;C07C69/65;C07C51/083;C07C59/88
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 張凌宇

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及1?(4?溴苯基)?1,4?丁二醇的合成方法。本發明的方法包括以下步驟：傅克反應，以溴苯和丁二酸酐為起始原料反應得到化合物Ⅰ；酯化反應，以化合物Ⅰ和甲醇為原料，在氯化亞砜催化作用發生酯化反應，生成化合物Ⅱ；還原反應，以化合物Ⅱ為原料，在硼氫化鈉作用下還原生成1?(4?溴苯基)?1,4?丁二醇粗品；重結晶純化，在正庚烷和異丙醇的混合溶劑中或在石油醚和丙酮的混合溶劑中重結晶純化，得到1?(4?溴苯基)?1,4?丁二醇的結晶固體產品。本發明的方法適于工業化大規模生產，合成過程涉及的操作步驟均為工業化生產中易行的操作，未使用高危險系數的原材料，是一種安全、高效、簡便、經濟的合成方法。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法，尤其是可適于工業化規模化生產的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇合成方法。

背景技術

1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇是一種重要的醫藥中間體，可用于抗炎癥及免疫性疾病相關原料藥的合成，市場需求廣泛，用量大。

1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成路徑在專利WO2003029245A1中已有相關報道，以溴苯和丁二酸酐為起始原料，經傅克反應、甲醇酯化、四氫鋁鋰還原得到目標產物。然而，其合成方法存在諸多缺陷，限制了大規模工業化推廣應用。首先，其第二步甲醇酯化反應采用硫酸作催化劑，酯化轉化率低，反應時間長（需21小時）。其次，其最后一步將酯還原為醇的反應采用四氫鋁鋰作為還原劑，四氫鋁鋰易燃易爆，大規模應用于工業化生產會帶來極大的安全隱患。再次，根據該專利報道，按其方法獲得的產品為油狀物，純度較低，需柱層析純化，因此其方法也不適于大規模工業化生產。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供一種新的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法，目的在于探尋一種適于工業化可大規模生產1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的新方法。具體地，首先是要克服現有方法中酯化反應時間長且能耗高的問題，研究更高效更快速更高轉化率的酯化方式；其次是要克服現有方法中四氫鋁鋰易爆，易自燃，危險系數高的問題，研究更溫和更安全的酯還原過程；再次是要克服現有方法中對油狀產物柱層析純化而不適于工業化應用的問題，研究一種可工業化實施并獲得高純產物的方法。

本發明提供的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法，按照圖1所示的合成路徑進行合成，包括以下步驟：

步驟一：傅克反應，以溴苯和丁二酸酐為起始原料反應得到化合物Ⅰ；

步驟二：酯化反應，以化合物Ⅰ和甲醇為原料，在氯化亞砜催化作用發生酯化反應，生成化合物Ⅱ；

步驟三：還原反應，以化合物Ⅱ為原料，在硼氫化鈉作用下還原生成1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇粗品。

步驟四：重結晶純化，將步驟三得到的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇粗品在正庚烷和異丙醇的混合溶劑中或在石油醚和丙酮的混合溶劑中重結晶純化，得到1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的結晶固體產品。

進一步地，上述的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法的步驟一中，傅克反應采用二氯甲烷或二氯乙烷作為反應溶劑，采用三氯化鋁作為反應催化劑。

進一步地，上述的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法的步驟一的操作如下：

將丁二酸酐和溴苯加入二氯甲烷或二氯乙烷中混勻，分批加入三氯化鋁攪拌進行反應，然后將反應得到的混合物倒入稀鹽酸冰水溶液中，過濾得到固體并洗滌干燥，得到化合物Ⅰ。

進一步地，上述的1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法的步驟一中，稀鹽酸冰水溶液的濃度為9%，過濾得到的固體使用正己烷進行洗滌。