[發(fā)明專利]注射用奧沙利鉑的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211316422.0
• 申請(qǐng)日: 2022-10-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116115564A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王磊;潘淑華;王進(jìn)宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/555;A61K9/127;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京匯智英財(cái)專利代理有限公司 11301
• 代理人: 楊瑞華

本發(fā)明涉及注射用奧沙利鉑的制備方法，包括：通過(guò)脂質(zhì)體制劑和兩親膜穩(wěn)定劑制得脂質(zhì)體溶劑，制備殼聚糖溶液，與脂質(zhì)體溶劑混合制得殼聚糖?脂質(zhì)體膠束；將殼聚糖?脂質(zhì)體膠束與游離的奧沙利鉑溶液混合，形成奧沙利鉑被封裝在殼聚糖?脂質(zhì)體膠束內(nèi)的奧沙利鉑聚合物膠團(tuán)；冷凍干燥得注射用奧沙利鉑。本發(fā)明提供通過(guò)特定的脂質(zhì)體制劑及兩親膜穩(wěn)定劑的選擇，使奧沙利鉑以聚合物膠團(tuán)的形式存在，大大提高了癌細(xì)胞抑制率、延緩了藥物釋放時(shí)間，提高了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，且保證了存儲(chǔ)穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及奧沙利鉑藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及注射用奧沙利鉑的制備方法。

背景技術(shù)

化學(xué)療法是目前治療癌癥的一種重要手段，然而大多數(shù)化學(xué)治療藥物都缺乏體內(nèi)特異的生物分布，由此導(dǎo)致對(duì)正常的細(xì)胞及器官造成毒副作用，從而使它們的臨床應(yīng)用受到限制。此外，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性以及多藥耐藥性也成為導(dǎo)致腫瘤化療失敗的一個(gè)很重要的因素。

奧沙利鉑最早由Debiopharm公司開(kāi)發(fā)，屬于鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。其未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，也沒(méi)有卡鉑的骨髓抑制。與DNA結(jié)合迅速，在人體內(nèi)給藥一小時(shí)后，通過(guò)測(cè)定白細(xì)胞的加合物，可顯示其存在。目前臨床上使用的使其凍干粉針劑，然而，奧沙利鉑在使用過(guò)程中，由于其在體內(nèi)代謝較快，缺乏靶向性，并且，奧沙利鉑游離狀態(tài)下存在不穩(wěn)定性，藥物降解迅速，藥效有限。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)嘗試將納米技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)藥產(chǎn)品中。脂質(zhì)體是閉合的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其由具有磷脂的彼此面向的疏水基團(tuán)的雙分子層膜所形成。脂質(zhì)體由與生物膜相同的組分組成，因此具有高度的生物相容性。此外，脂質(zhì)體既可以運(yùn)載親水性藥物，也可以運(yùn)載疏水性藥物，因?yàn)橛H水性藥物可被包含在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而疏水性藥物可被包埋在脂質(zhì)體膜中。脂質(zhì)體的物理性質(zhì)同時(shí)決定了其能夠通過(guò)血液循環(huán)將藥物運(yùn)送至腫瘤內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決已有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種注射用奧沙利鉑的制備方法，包括如下步驟：

步驟S1：精密量取脂質(zhì)體制劑，將其溶解于的氯仿溶劑中，攪拌加熱至80攝氏度，制得質(zhì)量濃度介于45-55g/L的溶液；

步驟S2：取低分子量殼聚糖，加入去離子水溶解，濃度介于4-6g/L；并在磁力攪拌下加入步驟S1所得的脂質(zhì)體溶液，脂質(zhì)體溶液與殼聚糖溶液的體積比為1：5，80攝氏度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去氯仿溶劑，并將反應(yīng)液以蒸餾水透析3天，冷凍干燥透析液，無(wú)水乙醇洗滌未反應(yīng)的脂質(zhì)體，得殼聚糖-脂質(zhì)體膠束；

步驟S3：加入配液總量90％的注射用水于配液罐中，再加入處方量的奧沙利鉑和乳糖，攪拌至完全溶解成澄明液體，補(bǔ)加注射用水至配液宗朗，測(cè)定藥液pH值在4.5-6.5之間，以g/mL單位計(jì)，加入配液總量0.05％的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，用3um鈦棒過(guò)濾脫炭；藥液經(jīng)0.22um除菌過(guò)濾；

步驟S4：以5倍于奧沙利鉑溶液中奧沙利鉑含量的比例稱取殼聚糖-脂質(zhì)體膠束，并將其加入到奧沙利鉑溶液中，室溫下水浴超聲處理15分鐘得到乳液；之后渦旋處理以將W/O型乳液轉(zhuǎn)化為O/W乳液，形成奧沙利鉑被封裝在殼聚糖-脂質(zhì)體膠束內(nèi)的奧沙利鉑聚合物膠團(tuán)；

步驟S5：將奧沙利鉑聚合物膠團(tuán)灌裝，冷凍干燥，得注射用奧沙利鉑。

其中，所述步驟S1中，脂質(zhì)體選自大豆磷脂酰膽堿、蛋黃磷脂或大豆卵磷脂。

其中，所述步驟S1中，同時(shí)加入兩親膜穩(wěn)定劑，兩親膜穩(wěn)定劑選自膽固醇、豆甾醇或酵母甾醇，兩親膜穩(wěn)定劑的濃度為脂質(zhì)體濃度的二分之一。

其中，所述步驟S3中，所制備的奧沙利鉑溶液中，奧沙利鉑及乳糖的質(zhì)量濃度分別介于：4.0-4.5g/L及35-40g/L。

其中，所述步驟S3中，所制備的奧沙利鉑溶液中，處方涉及：將50g奧沙利鉑及450g乳糖溶解于12000mL注射用水中。