[發明專利]注射用奧沙利鉑的制備方法

在審

• 申請號: 202211316422.0
• 申請日: 2022-10-26
• 公開（公告）號: CN116115564A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 王磊;潘淑華;王進宇
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/555;A61K9/127;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理有限公司 11301
• 代理人: 楊瑞華

1.注射用奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟S1：精密量取脂質體制劑，將其溶解于的氯仿溶劑中，攪拌加熱至80攝氏度，制得質量濃度介于45-55g/L的溶液；

步驟S2：取低分子量殼聚糖，加入去離子水溶解，濃度介于4-6g/L；并在磁力攪拌下加入步驟S1所得的脂質體溶液，脂質體溶液與殼聚糖溶液的體積比為1：5，80攝氏度下攪拌反應5小時，冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去氯仿溶劑，并將反應液以蒸餾水透析3天，冷凍干燥透析液，無水乙醇洗滌未反應的脂質體，得殼聚糖-脂質體膠束；

步驟S3：加入配液總量90%的注射用水于配液罐中，再加入處方量的奧沙利鉑和乳糖，攪拌至完全溶解成澄明液體，補加注射用水至配液宗朗，測定藥液pH值在4.5-6.5之間，以g/mL單位計，加入配液總量0.05%的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，用3um鈦棒過濾脫炭；藥液經0.22um除菌過濾；

步驟S4：以5倍于奧沙利鉑溶液中奧沙利鉑含量的比例稱取殼聚糖-脂質體膠束，并將其加入到奧沙利鉑溶液中，室溫下水浴超聲處理15分鐘得到乳液；之后渦旋處理以將W/O型乳液轉化為O/W乳液，形成奧沙利鉑被封裝在殼聚糖-脂質體膠束內的奧沙利鉑聚合物膠團；

步驟S5：將奧沙利鉑聚合物膠團灌裝，冷凍干燥，得注射用奧沙利鉑。

2.如權利要求1所述的注射用奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中，脂質體選自大豆磷脂酰膽堿、蛋黃磷脂或大豆卵磷脂。

3.如權利要求1所述的注射用奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中，同時加入兩親膜穩定劑，兩親膜穩定劑選自膽固醇、豆甾醇或酵母甾醇，兩親膜穩定劑的濃度為脂質體濃度的二分之一。

4.如權利要求1所述的注射用奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，所制備的奧沙利鉑溶液中，奧沙利鉑及乳糖的質量濃度分別介于：4.0-4.5g/L及35-40g/L。

5.如權利要求1所述的注射用奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，所制備的奧沙利鉑溶液中，處方涉及：將50g奧沙利鉑及450g乳糖溶解于12000mL注射用水中。

6.如權利要求1所述的注射用奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，所述步驟S5中，冷凍干燥的步驟包括：

步驟S51：產品進箱后，擱板溫度勻速降至-40攝氏度，保溫1小時，再將擱板溫度升至-20攝氏度，保溫2小時，保溫結束，再將擱板溫度繼續降至-45攝氏度，待制品溫度達到-35攝氏度后，繼續保溫6小時；

步驟S52，一次干燥：將冷凝器溫度快速降至-50攝氏度以下，抽真空至10pa以下，將擱板溫度在1個半小時內升至-14至-16攝氏度之間后，開始計時保溫17-19小時，再快速將擱板溫度升至-5至-3攝氏度后，保溫至待制品冰晶完全消失，再繼續保溫4小時；

步驟S53，二次干燥：將擱板溫度在1小時內升至15攝氏度，保溫3小時，然后將擱板溫度升至40攝氏度，待制品溫度升至35攝氏度時，保溫12小時，出箱。