[發明專利]細胞治療劑及其制法和用途

在審

• 申請號: 202211314449.6
• 申請日: 2022-10-26
• 公開（公告）號: CN115531521A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 肖海蓉;劉冰;徐勇
• 申請（專利權）人: 深圳博雅感知醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K35/28;A61P15/08;C12N5/077;A61K31/198;A61K33/04
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本發明涉及細胞治療劑及其制法和用途。一方面，本發明的細胞組合物包含骨髓濃縮細胞、粒細胞巨噬細胞刺激因子、上清濃縮液和任選的賦形劑；其中，所述濃縮細胞與粒細胞巨噬細胞刺激因子、上清濃縮液的比例為，濃縮細胞以CD45⁺細胞數計4x10^6個細胞：10~15ng粒細胞巨噬細胞刺激因子：75~125μL上清濃縮液。還涉及所述細胞組合物的制備方法，以及這些細胞組合物在制備用于治療卵巢早衰的藥物中的用途。本發明包含包含骨髓濃縮細胞、粒細胞巨噬細胞刺激因子、上清濃縮液的組合治療劑呈現優良的生物學效果。

技術領域

本發明屬于生物技術和生物醫藥領域，涉及使用細胞治療劑治療卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)的方法。

背景技術

卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)，是指由于卵巢功能衰竭，導致女性40歲之前閉經、不孕的現象。POF是一種以閉經、不孕、雌激素缺乏、卵泡減少和促性腺激素增高為特征的疾病，并伴有一系列低雌激素癥狀如：潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等，嚴重影響女性的身心健康。此外，POF的女性，患骨質疏松癥、心血管疾病和老年癡呆的風險增加。POF是導致女性不孕的重要原因之一。育齡女性POF的發病率約1-3%，且呈上升和年輕化趨勢。

根據歐洲人類生殖與胚胎學學會的指南(ESHRE)，POF的診斷標準：少經或閉經至少4個月，間隔4周以上的兩次FSH水平升高40IU/L。卵巢早衰病因不明，可能與遺傳和自身免疫性疾病、環境因素以及醫源性和特發性情況有關，尚無有效的治療方法。激素替代療法(HRT)是POF最常見的治療方法之一，但效果并不理想，而且已被證明會增加靜脈血栓、乳腺癌和卵巢癌的風險。POF除了少經、閉經、不孕等癥狀，還可出現潮熱、多汗、焦慮、抑郁、心悸、失眠等更年期癥狀，可能加快女性衰老，導致骨質疏松、心血管疾病、癡呆癥等絕經后疾病，影響女性生活質量和壽命。

POF病因復雜，尚未完全闡明，可能與自身免疫應答、感染、遺傳因素、化療、放療、手術等治療效果及內分泌功能障礙有關，尚無有效的治療方法。目前，POF的最常用的治療方法是激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)。該療法雖然對POF的臨床癥狀具有一定的緩解作用，然而，HRT不能從根本上修復受損的卵巢，恢復卵巢功能。此外，研究表明，長期HRT治療增加心臟病和中風的風險，可能會增加乳腺癌和卵巢癌的風險。因此，需要新的治療策略來恢復POF患者的卵巢功能。

骨髓(bone marrow)是人體主要的造血器官，由造血細胞、脂肪組織和基質細胞組成。骨髓中的造血干細胞(Hematopoietic stem cells，HSCs)，可以分化為血液循環中的紅細胞、白細胞和血小板。骨髓中的間充質干細胞(mesenchymal stem cell，MSCs)是一種具有分化形成骨、軟骨、脂肪、神經及成肌細胞的多種分化潛能的細胞亞群，MSCs通過旁分泌多種生長因子，對HSCs起到支持的作用，維持骨髓造血微環境的穩定。

骨髓濃縮細胞(BMAC)是將骨髓經過離心、分離后獲得的有核細胞的濃縮物。骨髓濃縮細胞(BMAC)中包含富集的造血干細胞(HSCs)和間充質干細胞(MSCs)，以及大量的多種細胞生長因子。HSCs可以分化為血液循環中的紅細胞、白細胞和血小板。MSCs是一種具有分化形成骨、軟骨、脂肪、神經及成肌細胞的多種分化潛能的細胞亞群。BMAC中含有血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子β(TGF-β)、肝細胞生長因子(HGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子I(IGF-I)、骨形態發生蛋白(BMP-2、BMP-7)和白細胞介素(IL-1，IL-6，IL-8)等多種生長因子和細胞因子。

骨髓濃縮細胞具有抗炎、免疫調節特性、促血管生成、促進組織再生修復等作用。臨床前和初步臨床研究證實，BMAC通過改善卵巢微環境，促進血管生成，促進卵泡發育，增加竇狀卵泡數量，促進排卵，從而改善卵巢功能，是治療POF患者潛在的治療方法。