[發(fā)明專利]一種甲硫酸新斯的明的制備和純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211302406.6
• 申請(qǐng)日: 2022-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN115353466B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚奇;丁從虎;覃東慶;蔣正富;劉平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南先施藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/44
• 分類號(hào): C07C271/44;C07C305/06;C07C303/24;C07C269/04;C07C271/28;C07C269/00;C07C269/06;C07C269/08;C07C303/44
• 代理公司: 蘇州錦尚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林;翁亞娜

本發(fā)明涉及一種甲硫酸新斯的明的制備和純化方法。所述制備方法包括如下步驟：所述純化方法包括將甲硫酸新斯的明粗品經(jīng)有機(jī)溶劑2溶解，低溫析晶，過濾、干燥后得到甲硫酸新斯的明精品。所提供方法可有效降低甲硫酸新斯的明產(chǎn)品中熾灼殘?jiān)土蛩岣浚纤幍湟螅ＷC藥品質(zhì)量及用藥安全。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別是涉及一種甲硫酸新斯的明的制備和純化方法。

背景技術(shù)

甲硫酸新斯的明的化學(xué)名稱為N,N,N-三甲基-3-[(N,N-二甲氨基)甲酰氧基]苯銨硫酸單甲酯鹽，英文名稱為NeotigmineMethylsulfate，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

甲硫酸新斯的明為新斯的明的注射劑。適應(yīng)癥為抗膽堿酯酶藥。手術(shù)結(jié)束時(shí)拮抗非去極化肌肉松弛藥的殘留肌松作用，用于重癥肌無力,手術(shù)后功能性腸脹氣及尿潴留等。本品通過抑制膽堿酯酶活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用,此外能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上煙堿樣受體（N2受體）。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用較弱，對(duì)胃腸道平滑肌能促進(jìn)胃收縮和增加胃酸分泌，并促進(jìn)小、大腸，尤其是結(jié)腸的蠕動(dòng)，從而防止腸道弛緩、促進(jìn)腸內(nèi)容物向下推進(jìn)。本品對(duì)骨骼肌興奮作用較強(qiáng)，但對(duì)中樞作用較弱。

在現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)中，甲硫酸新斯的明的來源主要是利用N,N-二甲基氨基甲酸間(二甲基氨基)苯酯為原料，經(jīng)與硫酸二甲酯在縛酸劑作用下形成季銨鹽形式，即得到甲硫酸新斯的明。印度專利IN1078MUM2014A公開了甲硫酸新斯的明的制備工藝路線，簡(jiǎn)述如下。

上述專利文獻(xiàn)路線第1步反應(yīng)中苯胺上利用硫酸二甲酯上兩個(gè)甲基時(shí)，反應(yīng)容易停留在中間態(tài)，即氨基上一個(gè)甲基時(shí)的副產(chǎn)物，反應(yīng)較慢，并且反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)容易產(chǎn)生季銨鹽，產(chǎn)物收率較低，純化難度較大。因此，為了促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，在第三步反應(yīng)中加入適量的縛酸劑，如碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸鈣，促進(jìn)反應(yīng)的可促進(jìn)反應(yīng)的正向進(jìn)行。

但是由于硫酸二甲酯穩(wěn)定性較差，在碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸鈣等堿性條件下容易降解，反應(yīng)不完全，并且會(huì)產(chǎn)生甲硫酸鈉、甲硫酸鉀或甲硫酸鈣等金屬鹽。由于甲硫酸新斯的明在大多數(shù)有機(jī)溶劑中無溶解度，并且其為季銨鹽結(jié)構(gòu)，使得反應(yīng)產(chǎn)生的甲硫酸金屬鹽殘留在產(chǎn)品中，導(dǎo)致產(chǎn)品的熾灼殘?jiān)薅瘸^中國(guó)藥典要求的不大于0.1%的限度。并且殘留的甲硫酸鹽還會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品中的硫酸根超過中國(guó)藥典要求的不大于0.06%的限度，生產(chǎn)出的產(chǎn)品不符合注射劑原料藥質(zhì)量要求。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種甲硫酸新斯的明的制備和純化方法。

一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N甲硫酸新斯的明的制備方法，包括如下步驟，

；

3-氨基苯基二甲氨基甲酸酯在硫酸二甲酯和縛酸劑的存在下反應(yīng)得到甲硫酸新斯的明。

另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N甲硫酸新斯的明的純化方法，包括將甲硫酸新斯的明粗品經(jīng)有機(jī)溶劑2溶解，低溫析晶，過濾、干燥后得到甲硫酸新斯的明精品。

本申請(qǐng)所提供方法工藝簡(jiǎn)單，收率較高，反應(yīng)條件溫和，成本較低，有效降低甲硫酸新斯的明產(chǎn)品中熾灼殘?jiān)土蛩岣浚砂踩牡玫郊琢蛩嵝滤沟拿鞯馁|(zhì)量完全符合藥典要求，可保證藥品質(zhì)量及用藥安全。

附圖說明

圖1為實(shí)施例2所制備化合物的有關(guān)物質(zhì)圖。

圖2為實(shí)施例3所制備化合物的有關(guān)物質(zhì)圖。

圖3為實(shí)施例4所制備化合物的有關(guān)物質(zhì)圖。

圖4為實(shí)施例5所制備化合物的有關(guān)物質(zhì)圖。

圖5為實(shí)施例6所制備化合物的有關(guān)物質(zhì)圖。

圖6為實(shí)施例7所制備化合物的有關(guān)物質(zhì)圖。