[發(fā)明專利]包含1,3,5-三嗪衍生物或其鹽的固體藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211301530.0
• 申請日: 2019-09-03
• 公開（公告）號: CN115715766A
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發(fā)明（設計）人: 孫源源;周山;劉雷;董平;高靜;李來存;陳智林;許易;王尚
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;北京賽林泰醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/53;A61K47/20;A61K47/26;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及包含1,3,5?三嗪衍生物或其可藥用鹽的固體藥物組合物及其制備方法，具體而言涉及包含4?(叔丁氧氨基)?6?(6?(三氟甲基)吡啶?2?基)?N?(2?(三氟甲基)吡啶?4?基)?1,3,5?三嗪?2?胺或其可藥用鹽的固體藥物組合物及其制備方法。所述固體藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性、較快的溶出速度和較高的生物利用度，適合臨床生產和使用。

本申請是基于申請日為2019年09月03日，申請?zhí)枮?01980052490.0，發(fā)明名稱為“包含1,3,5-三嗪衍生物或其鹽的固體藥物組合物”的申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2018年09月03日向中國國家知識產權局提交的第201811021176.X號中國專利申請的優(yōu)先權和權益，所述申請公開的內容通過引用整體并入本文中。

技術領域

本申請屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種包含1,3,5-三嗪衍生物或其可藥用鹽的固體藥物組合物及其制備方法，具體而言涉及包含4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺或其可藥用鹽的固體藥物組合物、其制備方法及其用途。

背景技術

IDH全稱異檸檬酸脫氫酶，是細胞內三羧酸循環(huán)過程中最主要的關鍵酶，它們能夠催化異檸檬酸氧化脫羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤(如神經(jīng)膠質瘤、肉瘤、急性粒細胞白血病等)存在IDH突變，突變位點是位于催化中心的精氨酸殘基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大約15％的急性髓細胞白血病(AML)患者會出現(xiàn)IDH2突變，且隨年齡升高突變率升高。

國際專利申請WO2017/016513在實施例3中公開了化合物4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺及其制備方法，其結構如式Ⅰ所示：

式Ⅰ化合物是一種IDH2抑制劑，可用于治療由IDH2突變誘發(fā)的癌癥，其中IDH2突變可以為IDH2/R140Q和/或IDH2/R172K突變。

口服給藥是藥物最常見的給藥方式?？诜o藥后，藥物可以沿著胃腸道(包括經(jīng)由胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸)在許多不同位點被吸收。胃腸道的不同的化學環(huán)境會影響藥劑的溶解釋放，以影響藥劑中活性物質的吸收。其中，胃的環(huán)境pH為1～3.5，小腸的環(huán)境pH為4～8，存在顯著的pH依賴的溶解性質和滲透性質。

本申請式Ⅰ化合物及其可藥用鹽無論在酸性條件下還是堿性條件下，溶解度均較差，且在水中幾乎不溶解。式Ⅰ化合物及其可藥用鹽的理化性質使其藥劑親水性和浸潤性較差，不利于藥物口服后在胃腸道的溶出和吸收過程，導致生物利用度低，影響其治療效果。因此，需要開發(fā)藥物制劑以滿足臨床使用對有效性和安全性的需求，既能滿足藥劑對溶解度和生物利用度的要求，又能對藥物的釋放進行控制。

為解決上述問題，本申請?zhí)峁┌舰窕衔锛捌淇伤幱名}的固體藥物組合物，所述固體藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性、較快的溶出速度和較高的生物利用度，適合臨床生產和使用。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了包含式Ⅰ化合物或其可藥用鹽的固體藥物組合物，該組合物包含式Ⅰ化合物或其可藥用鹽作為活性成分以及至少一種藥學上可接受的輔料。

在一些實施方案中，上述固體藥物組合物可用于治療由IDH2突變誘發(fā)的癌癥，所述由IDH2突變誘發(fā)的癌癥包括：成膠質細胞瘤(神經(jīng)膠質瘤)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓組織增殖性贅生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌或血管免疫母細胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。所述治療對象為哺乳動物，優(yōu)選人。