[發明專利]一種高純度利伐沙班的制備方法

在審

• 申請號: 202211301068.4
• 申請日: 2022-10-24
• 公開（公告）號: CN115490678A
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 季海杰;肖永鵬;馬超;沈劍鋒;呂建國;黃棟
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種高純度利伐沙班的制備方法。合成利伐沙班的現有工藝中普遍存在溶劑種類多、環保壓力大，中間體難離心，雜質大質量差等問題，工業上迫切需要解決這些問題來提高利伐沙班的工業化能力。為了解決上述問題，本發明提供了一種工業化生產高純度利伐沙班的方法。本發明僅使用了乙腈這一種單一溶劑進行了從起始物料4?(4?氨基苯基)?3?嗎啉酮至利伐沙班粗品的合成，大幅減少了反應溶劑種類，經濟環保，同時改善各步中間體的結晶顆粒度，解決產品粘稠，難離心，雜質含量高的問題，提高了產品質量和生產效率，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種高純度利伐沙班的制備方法。

背景技術

利伐沙班化學名稱為5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其相應于通式(1)

通式(1)用作凝血因子Xa的抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，同時可用作預防和/或治療血栓栓塞病癥的藥劑，特別是心肌梗塞、心絞痛、血管成形術或者主動脈冠狀動脈分流術后的再閉塞和再狹窄、中風、暫時性缺血發作、周圍動脈閉塞疾病、肺栓塞或者深部靜脈形成血栓。

利伐沙班現有常規技術是采用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和(S)-(+)-N-(2,3-環氧基丙基)鄰苯二甲酰亞胺和5-氯噻吩-2-甲酰氯3個關鍵中間體進行合成。

專利WO2005068456A1報道了一種利伐沙班的制備方法，該方法已在專利WO0147919A1報道的克級制備方法的基礎上進行了改進，化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)和(S)-(+)-N-(2,3-環氧基丙基)鄰苯二甲酰亞胺(3)在水和乙醇的混合液中制備中間體(R)-2-(2-羥基-3-((4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)氨基)丙基)異吲哚-1,3-二酮(4)，中間體(4)在甲苯溶劑中制備(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(5)，繼續在乙醇中甲胺條件下水解得中間體(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽(6)，進一步的在丙酮水溶液中，加入5-氯噻吩-2-甲酰氯甲苯溶液制備利伐沙班粗品。該合成工藝至粗品合成結束，分別使用了乙醇、甲苯、丙酮等多種溶劑，存在溶劑種類多，三廢量大的問題，不利于環保。同時，在乙醇水混合液條件下合成的中間體(R)-2-(2-羥基-3-((4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)氨基)丙基)異吲哚-1,3-二酮(4)和中間體(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽(6)時，存在物料粘稠度大，難離心，同時導致雜質包裹、吸附，影響生產效率及產品質量。

專利CN202210006184.6報道了一種利伐沙班的制備方法，化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)和(S)-(+)-N-(2,3-環氧基丙基)鄰苯二甲酰亞胺(3)在異丙醇溶劑中制備中間體(R)-2-(2-羥基-3-((4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)氨基)丙基)異吲哚-1,3-二酮(4)，然后分別在二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中制備中間體(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(5)、中間體(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽(6)和利伐沙班粗品，工藝中使用溶劑種類繁多，環保壓力大，且未解決中間體粘稠度高、難離心，質量差的問題。

現有合成利伐沙班的工藝普遍存在溶劑種類多，三廢量大，中間體難離心，雜質含量高，產品質量差等問題，工業上迫切需要解決這些問題來提高利伐沙班工業化能力。為了解決上述問題，本發明提供了一種高效率、高環保生產高純度利伐沙班的方法。

發明內容

本發明旨在于提供一種高純度利伐沙班的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。本發明技術方案如下所述：