[發明專利]一種高純度利伐沙班的制備方法

在審

• 申請號: 202211301068.4
• 申請日: 2022-10-24
• 公開（公告）號: CN115490678A
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 季海杰;肖永鵬;馬超;沈劍鋒;呂建國;黃棟
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

1.一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一：4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)和(S)-(+)-N-(2,3-環氧基丙基)鄰苯二甲酰亞胺(3)在含水乙腈溶劑中，50～70℃反應8～12小時制備(R)-2-(2-羥基-3-((4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)氨基)丙基)異吲哚-1,3-二酮(4)；

步驟二：(R)-2-(2-羥基-3-((4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)氨基)丙基)異吲哚-1,3-二酮(4)在乙腈溶劑中，和N,N-羰基二咪唑在60～80℃反應6～10小時反應制備(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(5)；

步驟三：(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(5)在乙腈或含水乙腈溶劑中，40％一甲胺條件下在50～70℃反應時2～6小時，并以鹽酸鹽形式分離，制備(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽(6)；

步驟四：(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽(6)在乙腈或含水乙腈溶劑中，三乙胺條件下和5-氯噻吩-2-甲酰氯在50～70℃酰胺化反應2～6小時制備利伐沙班粗品，并使用乙酸重結晶得利伐沙班(1)。

2.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟一所述含水乙腈中乙腈：水的體積比是2～4：1。

3.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟二所述乙腈的含水量小于1體積％。

4.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟三所述含水乙腈的乙腈含水量小于15％。

5.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟四所述含水乙腈的乙腈含水量小于20％。

6.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于:步驟一所述最優反應溫度為55～60℃，反應時間為9～10小時，步驟二所述最優反應溫度為70～75℃，反應時間為7～8小時，步驟三所述最優反應溫度為60～65℃，反應時間為3～4小時，步驟四所述最優反應溫度為60～65℃，反應時間為3～4小時。

7.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于:步驟一的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和(S)-(+)-N-(2,3-環氧基丙基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比是1：1.2。

8.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于:步驟二的(R)-2-(2-羥基-3-((4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)氨基)丙基)異吲哚

-1,3-二酮和N,N-羰基二咪唑的摩爾比是1：1.2。

9.根據權利要求1所述的一種高純度利伐沙班的制備方法，其特征在于:步驟四的(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽和三乙胺和5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩爾比是1：3：1.5。