[發明專利]一種連續流反應制備4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的方法

在審

• 申請號: 202211300200.X
• 申請日: 2022-10-24
• 公開（公告）號: CN116023337A
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 余志群;李鵬;周嘉第
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D239/38
• 分類號: C07D239/38
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種連續流反應制備4,6?二氯?5?硝基?2?丙硫基嘧啶的方法，將4,6?二羥基?2?丙硫基嘧啶、硝酸和硫酸組成的混酸溶液或硝酸混合后進入管式硝化反應器進行硝化反應，得到硝化物4,6?二羥基?5?硝基?2?丙硫基嘧啶濕品加入溶劑中，與氯化試劑混合后進入管式氯化反應器進行氯化反應，經后處理得到4,6?二氯?5?硝基?2?丙硫基嘧啶。本發明所提供新型制備方法，采用管式反應器，且硝化反應以硫酸代替醋酸，硫酸可循環套用，且革除水析打漿等操作，無廢水產生；氯化反應以硝化物殘留的混酸作為催化劑，無需加堿縛酸劑，成本更低，更容易實現工藝自動化，生產過程安全性更高，操作方便，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種連續流反應制備4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的新方法。

背景技術

4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是制備替卡格雷的關鍵中間體，其結構式如式(1)所示：

替卡格雷是阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，是第一個通過可逆結合，并經過口服給藥能直接起效的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，屬抗血小板類藥物。對ADP引起的血小板聚集有明顯抑制作用。該藥口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征(ACS)患者的癥狀，臨床應用前景廣闊。

目前文獻報道4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的合成路線主要是以4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶為主要起始原料，經過硝酸硝化、三氯氧磷氯代生成4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶。

目前第一步硝化反應主要有以下幾種方法：1)直接硝化法即用硝酸作為溶劑和硝化試劑，如WO99/05142，CN102924457和WO2011/017108等報道了將原料緩慢加入預先冷卻的發煙硝酸或濃硝酸中，攪拌至反應完成，然后倒入冰中淬滅析晶，過濾分離得產品。此方法由于沒有溶劑，原料直接與硝酸反應，溫度難以控制，容易引發各種副反應以及存在飛溫、沖料風險，反應后處理產生大量酸性廢水等問題；2)加原料法如WO2011/101740、WO2012/085665、CN103896857等報道以醋酸作為溶劑，先與硝酸配制成混酸，然后在反應溫度下加入原料，檢測反應結束后，將反應液加入冰水中，淬滅析晶，過濾分離得產品。此方法引入醋酸作為溶劑，溫度控制比第一種稍好，但產生的廢水多，且只能間歇式生產，效率低，隱患大；3)加硝酸法，如CN111116592或合成化學,2015,23(007):650-652等報道了將原料先溶解到硝化反應溶劑醋酸里，慢慢滴加硝酸，反應結束后，加入冰水中，淬滅析晶，過濾分離得產品。此方法廢水多，硝化反應放熱量大反應參數不易控制，間歇釜式操作，生產規模小，產品穩定性差；4)釜式與管式相結合法如吳倩倩等(中國醫藥工業雜志，2013，44(6):3)報道了一種釜式與管式相結合的辦法，雖然利用了管式反應器的傳熱快的特點，一定程度降低了硝化反應強放熱帶來的隱患，但筆者重現時發現該反應溶液為固液兩相體系，長期運行容易堵塞，無法直接放大生產，存在設備要求高等各種問題，且醋酸用量大，成本高，后處理復雜且產生廢水多。

第二步氯代反應主要通過原料與氯化試劑反應制得。常見的氯化試劑有三氯氧磷、氯化亞砜、BTC、光氣、五氯化磷等。如:W097/03084，WO2011/017108，WO2011/101740，CN103896857，報道以三氯氧磷作為氯化試劑及溶劑，加堿縛酸劑反應。CN104003943中提到用氯化亞砜作為氯化試劑和溶劑，加三乙胺或吡啶作為縛酸劑，經反應得產物。CN102659691使用五氯化磷作為氯化試劑。WO2019/016111中用光氣作為氯化試劑，光氣因為有劇毒工業應用受限，所以常采用更安全的固體光氣BTC來進行氯化，吳倩倩等(中國醫藥工業雜志，2013，44(6):3)用固體光氣BTC作為氯化試劑。以上氯代反應都為傳統釜式生產方式，存在安全隱患大、自動化水平低等突出問題。