[發(fā)明專利]一種氫溴酸依匹斯汀晶型II及其制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202211297846.7 | 申請(qǐng)日： | 2022-10-20 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN115448927A | 公開（公告）日： | 2022-12-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 陳琳;吳暉;楊瀚;黃超民 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 重慶瑞泊萊醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D487/04 | 分類號(hào)： | C07D487/04;A61P37/08;A61P11/02;A61P29/00;A61P17/04;A61P11/06;A61P17/06;A61P25/06;A61P25/04;A61P27/14;A61K31/55 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 氫溴酸 依匹斯汀晶型 ii 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開一種氫溴酸依匹斯汀晶型II，其X射線粉末衍射在2θ值為7.7±0.20、9.6±0.20、14.3±0.20、21.2±0.20、25.5±0.20處有特征峰。本發(fā)明氫溴酸依匹斯汀晶型II具有良好的穩(wěn)定性，即使在溫度T=40℃和相對(duì)濕度RH=75%的加速實(shí)驗(yàn)條件下放置30天，雜質(zhì)含量也基本沒(méi)有變化，因而更有利于藥物貯存、運(yùn)輸，保障了臨床用藥的安全。本發(fā)明氫溴酸依匹斯汀晶型II制備方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及氫溴酸依匹斯汀，具體涉及一種氫溴酸依匹斯汀晶型II及其制備方法。
背景技術(shù)
依匹斯汀為組胺H1受體拮抗劑，其對(duì)組織胺、白三烯C4、PAF、5-羥色胺有抑制作用，并能抑制慢反應(yīng)物質(zhì)A(SRS-A)化學(xué)介質(zhì)的釋放，適用于成人所患的過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥、癢疹、伴有瘙癢的尋常性銀屑病及過(guò)敏性支氣管哮喘等疾病的防治。
依匹斯汀是由Boehringer Ingelheim和Sankyo公司研發(fā)，于1994年以Alesion(愛理勝)為商品名在日本上市，憑借其極低的中樞鎮(zhèn)靜作用和心臟毒性作用而迅速成為抗過(guò)敏性藥物市場(chǎng)上最暢銷的藥物。目前上市原料藥為依匹斯汀鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如下：
現(xiàn)有技術(shù)中合成鹽酸依匹斯汀的方法主要有三種。
第一種，如日本發(fā)明專利JP43469885所描述的鹽酸依匹斯汀的化學(xué)合成方法，以6-氯甲基-6,11-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓經(jīng)取代反應(yīng)生成6-[N-鄰苯二甲酰亞胺基-甲基]-11-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓再經(jīng)過(guò)鈀炭加氫還原、水合肼肼解、溴化氰環(huán)合三步反應(yīng)合成氫溴酸依匹斯汀，再進(jìn)一步合成鹽酸依匹斯汀。其工藝路線如下:
第二種，如美國(guó)專利US4313931公開的合成鹽酸依匹斯汀的方法：以6-氯-11-H-二苯并[b,e]氮雜卓來(lái)制備鹽酸依匹斯汀的，該工藝路線如下:
第三種，如中國(guó)專利CN101130544A所報(bào)道的合成鹽酸依匹斯汀的方法，以6-氯甲基-6,11-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓為起始物料，直接與氨氣反應(yīng)制備6-氨甲基-11-氫-二苯并[b,e]氮雜卓，然后再用硼氫化鈉還原、溴化氰環(huán)合制備氫溴酸依匹斯汀，再進(jìn)一步合成鹽酸依匹斯汀。其工藝路線如下：
發(fā)明內(nèi)容
在制備鹽酸依匹斯汀藥物過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，包括雜質(zhì)1在內(nèi)的多個(gè)雜質(zhì)很容易超標(biāo)。經(jīng)過(guò)大量研究后發(fā)現(xiàn)，鹽酸依匹斯汀中的雜質(zhì)1是在制備以及儲(chǔ)存中容易產(chǎn)生的氧化雜質(zhì)，確切的說(shuō)，與鹽酸依匹斯汀的重要中間體氫溴酸依匹斯汀有重要關(guān)系，而現(xiàn)有技術(shù)中如JP200230885、US4313931、CN101130544A和CN103509025A制備的氫溴酸依匹斯汀晶體是相同的，這種晶體穩(wěn)定性較差，存儲(chǔ)時(shí)間稍長(zhǎng)就會(huì)分解，造成雜質(zhì)1含量增加。
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，第一方面，本發(fā)明的目的在于提供一種氫溴酸依匹斯汀的新晶型，該晶型穩(wěn)定性好，能夠很好地滿足生產(chǎn)高質(zhì)量鹽酸依匹斯汀原料藥的要求。
氫溴酸依匹斯汀的結(jié)構(gòu)如下：
為了方便起見，本發(fā)明中將現(xiàn)有技術(shù)中JP200230885、US4313931、CN101130544A和CN103509025A制備的氫溴酸依匹斯汀晶體稱為氫溴酸依匹斯汀晶型I，本發(fā)明提供的新晶型稱為氫溴酸依匹斯汀晶型II。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，提供如下技術(shù)方案：
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