[發明專利]一種基于聚谷氨酸共軛光敏劑的腫瘤靶向載藥納米制劑

在審

• 申請號: 202211296173.3
• 申請日: 2022-10-21
• 公開（公告）號: CN115804841A
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發明（設計）人: 翟光喜;吳航
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/64;A61K9/51;A61K47/46;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發明屬于腫瘤靶向納米制劑領域，提供了一種基于聚谷氨酸共軛光敏劑的腫瘤靶向載藥納米制劑。所述聚谷氨酸共軛光敏劑采用PGA與常見的第二代光敏劑Ce6通過化學鍵共軛偶聯，所述腫瘤靶向納米制劑采用聚谷氨酸共軛光敏劑包載疏水性化療藥，表面進行腫瘤細胞膜包覆。采用不同機制的化療藥物共同治療，可以有效提高腫瘤殺傷效果。

技術領域

本發明屬于腫瘤靶向納米制劑技術領域，具體涉及一種聚谷氨酸共軛光敏劑的制備以及相關腫瘤靶向納米制劑的制備方法、包含所述腫瘤納米制劑的藥物組合物及其在抗腫瘤藥物制備中的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

光動力療法(PDT)是一種相對新穎的腫瘤無創治療方法。光敏劑在特定波長光源照射后可產生活性氧(ROS)損傷腫瘤。第一代光敏劑主要是血卟啉類，第二代光敏劑為二氫卟吩類，目前應用較多的第二代光敏劑有二氫卟吩e6(Ce6)。第三代光敏劑，則是第二代的光敏劑偶聯上不同的靶向分子如單克隆抗體，以提高其靶向性，降低PDT治療過程中的不良反應。相比與傳統腫瘤療法，PDT能夠發揮局部治療優勢，無全身毒副作用，更重要的是PDT能夠激活機體的抗腫瘤免疫反應，如實現腫瘤細胞免疫原性死亡，產生細胞因子等。盡管這種治療方法具有很多優點，但由于光敏劑的自身特性大大限制了其作用的完全發揮。例如：(1)光敏劑在水中分散性差，在溶液中易聚集產生熒光淬滅效應；(2)光敏劑腫瘤特異性差，靜脈注射后易被網狀內皮系統捕獲清除，無法到達腫瘤部位；(3)第三代光敏劑經過單克隆抗體等結構修飾提高了靶向性，但同時帶來了高昂的成本，使得PDT的施用距離普通臨床市場越來越遠。

聚谷氨酸(PGA)是一種具有良好生物相容性的綠色環保高分子材料，由谷氨酸的α-胺基和γ-羧基通過酰胺鍵交聯組成。PGA的主鏈分子上含有大量羧基，能夠共軛連接水溶性較差的小分子藥物、基因藥物、單克隆抗體等，在作為藥物輸送平臺上有著巨大的應用前景。同時有研究表明，PGA能引起高效率的免疫應答，是一種安全有效的疫苗佐劑應用于腫瘤免疫治療。例如：(1)PGA與紫杉醇直接連接形成的前藥CT2103，目前已經進入非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究。(2)PGA分子中側鏈羧基上的氫取代順鉑(CDDP)分子中的氯原子，形成有活性的、相對穩定的CDDP-PGA復合物，該復合物有較高的動力學穩定性和對正常細胞較低的毒性。(3)將PGA與難溶性10-羥基喜樹堿(CPT)或9-氨基喜樹堿與偶聯形成PGA-CPT復合物后水溶性大為增加，且保持較高的抗腫瘤活性。現有PGA應用于抗腫瘤方向主要是直接或通過linker與化療藥相連接，但少有與光敏劑共軛連接的。盡管浙江大學CN104491863A公布了一種基于聚谷氨酸與四氯四碘熒光素鍵合物的抗腫瘤藥物及其制備方法和應用，但其藥物的組合方式仍有待改進。

光動力療法雖然能損傷腫瘤，但往往造成腫瘤消除不徹底。其主要原因就是腫瘤自身存在修復機制。聚ADP核糖聚合酶(PARP)是一種DNA修復酶，可以結合到受損傷的DNA的單鏈損傷位點，修復DNA損傷。正常細胞同時擁有同源重組修復和PARP兩種修復機制，而三陰性乳腺癌細胞有著較高的同源重組修復缺陷幾率。

用細胞膜偽裝納米粒子是一種成熟的仿生方法。已經針對不同的應用場景開發了各種細胞膜包被策略。紅細胞膜用于逃避免疫清除以增加長循環，血小板膜用于靶向損傷部位等。癌細胞膜因其獨特的腫瘤歸巢作用和攜帶腫瘤抗原的特性而備受關注。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供一種基于聚谷氨酸共軛光敏劑的腫瘤靶向載藥納米制劑。采用不同機制的化療藥物共同治療，可以有效提高腫瘤殺傷效果。其中，所述聚谷氨酸共軛光敏劑采用PGA與常見的第二代光敏劑Ce6通過化學鍵共軛偶聯，所述腫瘤靶向納米制劑采用聚谷氨酸共軛光敏劑包載疏水性化療藥，表面進行腫瘤細胞膜包覆。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一個方面，提供了一種基于聚谷氨酸共軛光敏劑的腫瘤靶向納米制劑，包括：