[發(fā)明專利]一種粒徑均一聚乙烯醇栓塞微球制備系統(tǒng)及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202211296167.8
• 申請日: 2022-10-21
• 公開（公告）號: CN115990441A
• 公開（公告）日: 2023-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒方明;趙培;左太陽;許珂;夏毅然;黃琳靜;吳迪;楊志強;趙成如;柏桓;鄒方釗
• 申請（專利權(quán)）人: 賽克賽斯生物科技股份有限公司
• 主分類號: B01J13/02
• 分類號: B01J13/02;B01J19/18;B01F33/82;B01F35/71;B01F35/75;B01J4/00;C08J3/12;C08L29/04;A61L24/06
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發(fā)明公開了一種粒徑均一聚乙烯醇栓塞微球制備系統(tǒng)及其制備方法，屬于栓塞微球制備技術(shù)領(lǐng)域。其中，分散相原位混合裝置、分散相流體控制裝置、微球生成和固化裝置構(gòu)成了微球制備系統(tǒng)。分散相原位混合裝置實現(xiàn)聚乙烯醇溶液和催化劑的在線實時混合，保證在微球規(guī)模化制備中，分散相溶液性質(zhì)始終不變，為微球產(chǎn)品的性能穩(wěn)定性提供保障。分散相流體控制裝置通過設(shè)置分散相流速，選用不同截面尺寸的加料裝置，實現(xiàn)分散相以穩(wěn)定液柱形式射流進入連續(xù)相，在較低攪拌速度下制備聚乙烯微球。本發(fā)明顯著提高了聚乙烯醇栓塞微球的粒徑均一性，保證了微球產(chǎn)品的性能穩(wěn)定性，在生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械等領(lǐng)域具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于栓塞微球制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種粒徑均一聚乙烯醇栓塞微球的制備系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

這里的陳述僅提供與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)，而不必然地構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。

近幾年，聚乙烯醇栓塞微球在腫瘤介入治療中應(yīng)用越來越廣泛，其性能和粒徑是影響治療效果的關(guān)鍵因素。性能穩(wěn)定、粒徑均一的微球可以栓塞在特定尺寸的血管，有效避免栓塞不完全、誤栓塞等現(xiàn)象，減少并發(fā)癥。目前，聚乙烯醇栓塞微球制備方法主要有乳化交聯(lián)法、噴霧干燥法、反向懸浮聚合法、離子誘導(dǎo)法等，得到的栓塞微球是某個范圍內(nèi)的窄尺寸或?qū)挸叽纾缥⑶虍a(chǎn)品DC?分為100～300μm，300～500μm，500～700μm等多個范圍。

乳化交聯(lián)法是將含有催化劑的聚乙烯醇溶液作為分散相在機械攪拌下加入含有表面活性劑的連續(xù)相中，經(jīng)乳化交聯(lián)得到栓塞微球。該方法簡便、易操作，但存在以下兩個主要問題：(1)隨分散相加料時間延長，加入催化劑的分散相會發(fā)生預(yù)交聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致分散相的粘度隨時間而增大，造成加料初期和末期的栓塞微球粒徑和性能差別較大，增加了微球產(chǎn)品質(zhì)量的不確定性和不穩(wěn)定性。(2)分散相采用傾倒方式緩慢加入連續(xù)相，微球成球過程依賴機械攪拌產(chǎn)生的流體剪切力，得到的微球粒徑分布寬，粒徑大小難以控制，批次間重復(fù)性差，需要投入人力進行篩分處理，生產(chǎn)效率低，質(zhì)控復(fù)雜。

現(xiàn)有技術(shù)CN?109988323A中公開“一種常溫下快速制備單分散聚乙烯醇微球的方法”，該方法采用微通道反應(yīng)器進行，將聚乙烯醇、交聯(lián)劑和催化劑的混合水溶液、油相泵入微通道反應(yīng)器，形成油包水液滴，在液滴預(yù)交聯(lián)固化區(qū)進行預(yù)交聯(lián)反應(yīng)，在收集瓶內(nèi)深度交聯(lián)得到聚乙烯醇微球。其中，微通道反應(yīng)器為具有特殊通道結(jié)構(gòu)的微流控芯片，該方法分散相的加料速率為0.1-4mL/h，生產(chǎn)效率低，不適合微球的規(guī)模化生產(chǎn)。

另外，CN112569878B中公開“制備粒徑均一的聚乙烯醇栓塞微球的設(shè)備及其生產(chǎn)工藝”，該方法通過控制器將含有水相引發(fā)劑和交聯(lián)劑的分散相和含有油相引發(fā)劑的連續(xù)相加入對應(yīng)的微反應(yīng)器，在微反應(yīng)器中形成油包水液滴，經(jīng)固化后得到聚乙烯醇栓塞微球。其中，微反應(yīng)器為多個微流控芯片并聯(lián)連接，該方法易發(fā)生微通道的堵塞，影響微球生產(chǎn)的穩(wěn)定性，同時，目前還未有相關(guān)公開的商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備。

因此，如何保證微球性能穩(wěn)定性、控制微球的粒徑和粒徑分布、提高生產(chǎn)效率是目前工業(yè)上制備聚乙烯醇栓塞微球過程中亟需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種粒徑均一、性能穩(wěn)定的聚乙烯醇栓塞微球制備系統(tǒng)及其制備方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：

第一方面，本發(fā)明提供一種聚乙烯醇栓塞微球的制備系統(tǒng)，包括：分散相原位混合裝置、分散相流體控制裝置、微球生成和固化裝置；

其中，分散相原位混合裝置由第一儲液罐、第一泵、第二儲液罐、第二泵和混合器組成；第一儲液罐提供含交聯(lián)劑的聚乙烯醇溶液儲存空間，其出口通過第一泵與混合器進口連接；第二儲液罐提供催化劑儲存空間，其出口通過第二泵與混合器進口連接；混合器為為靜態(tài)混合器或動態(tài)混合器，優(yōu)選的，為靜態(tài)混合器；

分散相流體控制裝置包括依次連接的第三泵、流量計、壓力傳感器和分散相加料裝置；