[發明專利]一種阿加曲班注射液脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 202211280490.6
• 申請日: 2022-10-19
• 公開（公告）號: CN115554245A
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發明（設計）人: 吳江;趙偉;李元森
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司;隴南市第一人民醫院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K38/05;A61P9/10
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種阿加曲班脂質體注射劑，所述注射劑主要由以下重量配比的組分成分制成：阿加曲班1份、氫氧化鈉0.1?0.3份、磷脂10?25份、磷脂酰甘油5?8份、膽固醇5?10份、吐溫80 5?10份，其中磷脂為大豆卵磷脂、培化磷脂酰乙醇胺、二鯨蠟磷脂、大豆磷脂酰絲氨酸中的一種，本發明通過顯著增強阿加曲班在溶液中的溶解度，同時依托特定脂質體的使用減少有機溶液的使用，降低注射液的毒性，解決傳統阿加曲班注射液的腎毒性難題。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體為一種阿加曲班注射液脂質體及其制備方法。

背景技術

腦梗死又稱腦梗塞，又稱缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke)，是指因腦部血液供應障礙，缺血、缺氧所導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。腦梗死的臨床常見類型有腦血栓形成、腔隙性梗死和腦栓塞等，腦梗死占全部腦卒中的80％，腦卒中發病率高、死亡率高、致殘率高、復發率高以及并發癥多，是威脅人類健康的三大疾病之一。《中國腦卒中防治報告》數據顯示，腦卒中在中國為第一位死亡原因，且患病率呈上升趨勢。隨著人口老齡化和各種危險因素的增加，缺血性卒中所占比例會越來越大。由于缺血性卒中的致殘率復發率比出血性卒中更高。因此，預防和治療缺血性卒中應該成為卒中防治的重點。

腦梗死屬于神經內科的細分學科，常規治療過程中通常采用抗凝治療，凝血酶在凝血和血小板活化過程中起到較為關鍵的作用，腦梗死的治療主要是對凝血酶進行抑制，肝素是最早的血漿凝血系統抑制劑，在臨床中使用廣泛，但是肝素對已凝血的血塊沒有作用，并且其能被血小板因子IV和肝素酶滅活出現肝素誘導的血小板減少，可出現血栓栓塞導致普通肝素的應用安全性降低，因此開發直接凝血酶抑制劑成為研究的熱點，直接凝血酶抑制劑的抑制作用不依賴于體內的抗凝血酶，藥理活性強，凝血效果更加優越，能夠代替水蛭素、比伐盧定。

阿加曲班是日本三菱化學研究所研究合成的抗血栓藥物，化學名稱為(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，結構式為：

阿加曲班作為治療缺血性腦卒中的新型抗凝藥物，是一種人工合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化位點結合，不但可以滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結合的凝血酶，在治療缺血性腦卒中的同時不會因影響體內正常凝血功能而導致其他出血并發癥。具有與凝血酶結合的速度快，能直接進入到血栓內部，停藥后恢復快、無依賴性等優點。

阿加曲班在水中具有較差的溶解性，因此不適合制成包含高濃度阿加班曲的注射劑。美國專利US5214052通過將阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖類的溶出介質中來解決這一問題。中國專利CN101516370A提供了一種阿加曲班的水性制劑，采用乳糖酸和蛋氨酸作為增溶劑制成即可給藥型可注射劑型。然而上述方法制備的阿加班曲注射劑，在長期放置過程中不穩定，影響了藥物的臨床應用

專利CN102366410(公布日2012年03月07日)公開了一種阿加曲班脂質體注射劑，脂質體由鞘髓磷脂、十八胺、吐溫80制成，該方案制備方法相對復雜，不適合大規模化生產。

因此急需要一種制備方法簡單，包封率高，治療效果好的阿加曲班脂質體注射液，提升阿加曲班在注射液中的水溶性，提升產品的溶出度和穩定性，同時解決山梨醇、乙醇等有機溶劑對人體的損傷。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，通過構建合適的脂質體體系，探索脂質體的成分和各組分配比，驚奇的發現在特定的磷脂以及膽固醇的成分和配比下脂質體可以將阿加曲班活性成分有效的包覆，顯著增強阿加曲班在溶液中的溶解度，同時依托特定脂質體的使用減少有機溶液的使用，提升注射液的毒性，解決傳統阿加曲班注射液的腎毒性難題，具體的本發明采用如下技術方案：

本發明公開一種阿加曲班脂質體注射劑，其主要由以下重量配比的組分成分制成：