[發(fā)明專利]一種順式-2,6-二甲基嗎啉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211277445.5
• 申請日: 2022-10-19
• 公開（公告）號: CN115583923B
• 公開（公告）日: 2023-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張奉志;徐欣;李崇富;楊修東;陳善任;葛均官;杜家亮
• 申請（專利權(quán)）人: 棗莊市潤安制藥新材料有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 蘇州錦尚知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林;翁亞娜

本發(fā)明涉及一種順式?2,6?二甲基嗎啉的制備方法，包括如下步驟：(1)以手性碳酸丙烯酯和氨基甲酸叔丁酯為原料，反應(yīng)得到中間體Ⅰ。本發(fā)明以手性碳酸丙烯酯和氨基甲酸叔丁酯為起始物料，原料簡單易得，成本低，路線簡短，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種順式-2,6-二甲基嗎啉的制備方法。

背景技術(shù)

順式-2,6-二甲基嗎啉是合成抗病毒、抗腫瘤藥物的重要中間體。

在現(xiàn)有技術(shù)中，合成2,6-二甲基嗎啉的方法主要有以下三種：

第一種方法：用二異丙醇胺在濃硫酸的催化下高溫脫水環(huán)合，然后真空分餾出順-反式異構(gòu)體(US3083202)，反應(yīng)式如下：

上述方法存在的問題是縮合得到的順反異構(gòu)體中順式異構(gòu)體比例較低，分離困難。

第二種方法：用手性異丙醇胺先與苯甲醛縮合，隨后經(jīng)硼氫化鈉還原得到芐基保護的異丙醇胺，然后與α-溴代丙酸縮合得到芐基保護的2,6-二甲基-3-氧代-嗎啉，最后經(jīng)氫化鋁鋰還原、脫芐基得到順式-2,6-二甲基嗎啉(JACS，2009,131,11:3991-3997)，反應(yīng)式如下：

上述方法存在的問題是使用氫化鋁鋰還原，反應(yīng)條件要求較高，生產(chǎn)過程中對安全防護的要求特別高。

第三種方法：以芐胺和手性環(huán)氧丙烷為原料，經(jīng)縮合、硫酸脫水、氫化脫芐基得到順式-2,6-二甲基嗎啉(CN108101860)，反應(yīng)式如下：

上述方法存在的問題是反應(yīng)中用到有毒性和刺激性的手性環(huán)氧丙烷，縮合之后同樣需要氫化脫除芐基，增加了反應(yīng)成本，同時對技術(shù)和設(shè)備的要求更高。

因此，需要尋求新的順式-2,6-二甲基嗎啉的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種順式-2,6-二甲基嗎啉的制備方法，該方法原料簡單易得，成本低，路線簡短，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種順式-2,6-二甲基嗎啉的制備方法，包括如下步驟：

(1)以手性碳酸丙烯酯和氨基甲酸叔丁酯為原料，反應(yīng)得到中間體Ⅰ。

優(yōu)選地，還包括如下步驟：

(2)步驟(1)得到的中間體Ⅰ經(jīng)縮合，脫保護基得到順式-2,6-二甲基嗎啉。

優(yōu)選地，步驟(1)的反應(yīng)在堿的作用下進行。

優(yōu)選地，堿選自有機堿或無機堿。

進一步優(yōu)選地，無機堿選自氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選為氫化鈉。

進一步優(yōu)選地，有機堿選自叔丁醇鉀。

優(yōu)選地，在步驟(1)中，手性碳酸丙烯酯與氨基甲酸叔丁酯的摩爾比為2:1～2.5:1，優(yōu)選為2.3:1。

優(yōu)選地，在步驟(1)中，反應(yīng)在溶劑中進行，溶劑選自甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，優(yōu)選為甲苯。

優(yōu)選地，在步驟(1)中，反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選為100-120℃。

優(yōu)選地，步驟(2)的反應(yīng)在酸的作用下進行，酸選自有機酸或無機酸；