[發明專利]一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202211273383.0
• 申請日: 2022-10-18
• 公開（公告）號: CN115504975A
• 公開（公告）日: 2022-12-23
• 發明（設計）人: 孟建;王旭亮;李凱凱;李永偉;趙春燕;王志華;喬康康;高飛
• 申請（專利權）人: 河北常山凱庫得生物技術有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07C51/41;C07C57/145
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 彭鋰

1.一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，中間體2與4-哌啶甲酸乙酯在有機溶劑中混合，加熱反應，反應完成后加入析晶溶劑，室溫下析晶，過濾，得到化合物1；

所述中間體2為5,6-二氯-N-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環己基哌嗪-基)-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-氨基甲酰，其結構式為：

所述化合物1為乙基-1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，其結構式為：

2.根據權利要求1所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，中間體2：4-哌啶甲酸乙酯：有機溶劑質量比為1：0.3～0.38：7。

3.根據權利要求1所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氯甲烷，四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種；加熱反應中加熱溫度范圍為39-80℃，加熱反應的時間為3小時。

4.根據權利要求1所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為甲醇，乙醇，乙酸乙酯，異丙醇或正己烷中的一種。

5.根據權利要求1所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，所述中間體2與所述析晶溶劑的質量比為1:10。

6.根據權利要求1所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與氫氧化鈉在溶劑中混合，然后加熱水解，2小時反應完畢后，加入酸調節pH，室溫析晶，得到化合物2；

所述的化合物2為1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，其結構式為：

7.根據權利要求6所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，化合物1與氫氧化鈉在溶劑中混合，所述溶劑由質量比為3:1的有機溶劑和水組成，所述溶劑中的有機溶劑為乙醇，甲醇或異丙醇中的一種。

8.根據權利要求6所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，所述化合物1、氫氧化鈉、溶劑和酸的質量比為1：0.12～0.23：8：0.68。

9.根據權利要求6所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，所述加熱水解的溫度為30-80℃。

10.根據權利要求6所述的一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，其特征在于，所述酸為馬來酸。