[發明專利]一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202211273383.0
• 申請日: 2022-10-18
• 公開（公告）號: CN115504975A
• 公開（公告）日: 2022-12-23
• 發明（設計）人: 孟建;王旭亮;李凱凱;李永偉;趙春燕;王志華;喬康康;高飛
• 申請（專利權）人: 河北常山凱庫得生物技術有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07C51/41;C07C57/145
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 彭鋰

本發明涉及一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，中間體2與4?哌啶甲酸乙酯在有機溶劑中混合，加熱反應，反應結束后，向反應體系中添加析晶溶劑，析晶，過濾，得到化合物1；化合物1與氫氧化鈉在溶劑中混合，然后加熱水解，反應完畢后，加入酸調節pH，得到化合物2。本發明大大降低了生產成本，減少了生產廢物的產生，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法。

背景技術

馬來酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag maleate)，是血小板生成素受體激動劑藥，最早由日本安斯泰來制藥集團研制，幾經授權，最后由美國Dova制藥公司的子公司AkaRx制藥公司完成新藥研制，向美國食品藥品管理局(FDA)提出新藥上市申請，于2018年5月21日獲準上市，商品名為Doptelet，用于患有血小板減少癥并擬接受醫療或牙科手術的成人慢性肝病(CLD)患者。2020年4月16日復星醫藥發布公告稱阿伐曲泊帕片(進口)獲國家藥監局批準，適用于擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝病相關血小板減少癥的成年患者治療。

馬來酸阿伐曲泊帕的化學名為：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸馬來酸鹽。

已報道的馬來酸阿伐曲泊帕合成路線主要有兩種，第一個是以WO2003062233和WO2004029049為代表的合成路線，以4-氯乙酰噻吩為起始原料，經過溴化等幾步工藝至中間體1，與二氯煙酸反應后繼續與4-哌啶甲酸乙酯反應得到化合物1，然后經過水解、成鹽得到馬來酸阿伐曲泊帕?；韭肪€如下：

第二個是以CN111620863和RU2709496為代表的合成路線，同樣以4-氯乙酰噻吩為起始原料，經過溴化等幾步工藝至中間體1，與二氯煙酸和4-哌啶甲酸乙酯制備的化合物反應得到化合物1，然后經過水解、成鹽得到馬來酸阿伐曲泊帕?；韭肪€如下：

兩種路線均會涉及到兩個中間體化合物1和化合物2，報道中制備化合物1采用的工藝是反應結束后，蒸干溶劑，再利用柱層析的方式進行純化；化合物2反應結束后用鹽酸調酸，得到鹽酸阿伐曲泊帕，再通過調堿，萃取，成鹽等操作得到馬來酸阿伐曲泊帕，經過分析，報道的制備工藝存在操作繁瑣，成本高昂，污染大等缺點，很難實現工業化等問題。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，大大降低了生產成本，減少了生產廢物的產生，適合工業化生產。

本發明采用的技術方案是：

本發明提供了一種馬來酸阿伐曲泊帕中間體的制備方法，中間體2與4-哌啶甲酸乙酯在有機溶劑中混合，加熱反應，反應完成后加入析晶溶劑，室溫下析晶，過濾，得到化合物1；

所述中間體2為5,6-二氯-N-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環己基哌嗪-基)-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-氨基甲酰，其結構式為：

所述化合物1為乙基-1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，其結構式為：

進一步地，中間體2：4-哌啶甲酸乙酯：有機溶劑質量比為1：0.3～0.38：7。優選地，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氯甲烷，四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種；更優選地，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；加熱反應中加熱溫度范圍為39-80℃，優選地，加熱反應中加熱溫度范圍為65℃。加熱反應的反應時間為3小時。