[發明專利]泊沙康唑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202211248696.0
• 申請日: 2022-10-12
• 公開（公告）號: CN115448912B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發明（設計）人: 鄧治榮;向世明;袁偉;李波;黃松;雍濤麗;龍柯利
• 申請（專利權）人: 四川澄華生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D307/12;C07C67/08;C07C69/28;C07C69/63;C12P7/62
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本發明公開一種泊沙康唑中間體的制備方法，所述泊沙康唑中間體的結構式如化合物A所示，化合物A的合成路線為，該方法包括以下步驟：S1：在惰性氣體保護下，將化合物B溶解在混合溶劑中，再加入復合脂肪酶和吐溫80，再在低溫條件下反應；S2：S1所得產物在低溫條件下與碘反應；S3：將S2所得的含化合物D在加熱條件下與三氮唑鈉反應并水解；S4：將S3產物在低溫條件下與對甲苯磺酰氯，后處理，得到化合物A。本發明方法以混合溶劑作為反應溶劑中添加吐溫80，吐溫80與復合脂肪酶的協同作用，在保證產品收率的前提下，大大減少了生產過程中大毒性試劑的使用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種泊沙康唑中間體的制備方法。

背景技術

泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑類抗真菌藥物。泊沙康唑中間體的結構式如化合物A所示：

而制備化合物A的化合物E通常的制備路線如下所示，

申請號為201310063736.9的發明專利公開了將化合物B在氮氣保護下，在非質子溶劑中，在Lewis酸催化下，與異丁酸酐在-40-0℃的溫度下進行酯化，得到化合物C的粗品，經過重結晶得化合物C；所述Lewis酸為ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一種或幾種混合物；所述非質子溶劑為二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇單甲醚。由于方法的重結晶，導致該方法的收率較低，不超過70％，產品損失太大。

申請號為201180024633.0的發明專利公開了化合物C以及化合物D的制備方法?；衔顲：化合物B溶于甲苯并冷卻至-15℃，加入碳酸氫鈉、酶以及異丁酸酐，反應后，濾出固體并用碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液，然后用水洗滌，得到的有機層的溶劑通過減壓蒸餾除去以獲得油狀希望產物化合物C，再將油狀化合物C進行重結晶得到無色晶體，收率為70％。化合物D：化合物C溶于乙酸乙酯，低溫下加入碘和碳酸氫鈉，化合物C反應完后在亞硫酸鈉水溶液中猝滅，分液，有機層用的亞硫酸鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，經洗滌有機層的溶劑通過減壓蒸餾除去以獲得標題化合物油狀物，產率95.0％。該方法在制備化合物C時，采用純乙腈作為反應溶劑，然而乙腈毒性大，生產廢液對環境不友好，且得到的化合物C收率太低。

發明內容

為了解決上述問題，本申請提供一種泊沙康唑中間體的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種泊沙康唑中間體的制備方法，所述泊沙康唑中間體的結構式如化合物A所示，

化合物A的合成路線為：

所述制備方法包括以下步驟：

S1：在惰性氣體保護下，將化合物B溶解在反應溶劑中，再加入復合脂肪酶和吐溫80，將體系冷卻到-10℃到-15℃，然后加入異丁酸酐，保持-10℃到-15℃反應約20-24h；反應結束后過濾，收集濾液，然后用純水洗滌濾液，得到含有化合物C的溶液；所述復合脂肪酶由Novozym?435脂肪酶和Chiralzyme?IM-100組成，所述反應溶劑由乙酸乙酯和乙腈組成；

S2：將S1所得溶液冷卻至-15℃到-12℃，并加入碘和碳酸氫鈉，保持體系溫度反應5-7h，然后將反應體系在亞硫酸鈉水溶液中猝滅，有機層用亞硫酸鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，再將有機層除去溶劑得到含化合物D的產物；