[發明專利]一種阿雷替尼的制備方法

在審

• 申請號: 202211242681.3
• 申請日: 2022-10-11
• 公開（公告）號: CN115677659A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 張奉志;楊修東;徐欣;李崇富;陳善任;葛均官;杜家亮
• 申請（專利權）人: 棗莊市潤安制藥新材料有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 蘇州錦尚知識產權代理事務所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林;翁亞娜

本發明涉及一種阿雷替尼的制備方法，包括如下步驟：(1)中間體2與中間體3通過Ullmann反應，得到中間體4。本發明制備方法路線簡短，成本低，反應條件溫和，收率高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種阿雷替尼的制備方法。

背景技術

阿雷替尼是一款用于治療ALK(間變性淋巴瘤激酶)陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)藥物，于2015年12月11日在美國上市，商品名Alecensa。與其他抗癌藥物相比，阿雷替尼的優勢在于不僅對經克唑替尼治療后疾病進展或耐藥的晚期(轉移性)ALK陽性的NSCLC有效，還可使腦轉移患者的腦腫瘤縮小。目前，羅氏公司已向國家食品藥品監督管理總局(CFDA)申請進口注冊，并已獲得臨床批文。

現有技術中，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸為起始物料，經歷5步反應得到中間體6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(2)，然后與4-嗎啉-4-基哌啶(3)通過Pd催化偶聯得到中間體6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(4)，最后經過脫叔丁基和分子內傅克反應得到產品阿雷替尼(1)(專利EP2975024，WO2019038779)。反應式如下：

上述路線使用價格較為昂貴的金屬鈀試劑，且反應條件苛刻，不宜進行放大生產。

因此，需要尋求新的阿雷替尼的制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中的不足，提供一種阿雷替尼的制備方法，該方法路線簡短，成本低，反應條件溫和，收率高，適合工業化生產。

為解決以上技術問題，本發明采取的技術方案是：

一種阿雷替尼的制備方法，包括如下步驟：

(1)中間體2與中間體3通過Ullmann反應，得到中間體4。

優選地，還包括以下步驟：

(2)中間體4在多聚磷酸的作用下得到阿雷替尼(1)。

優選地，在步驟(2)中，中間體4在多聚磷酸的作用下得到阿雷替尼(1)。

優選地，在步驟(1)中，Ullmann反應在催化劑存在下進行，催化劑選自CuX、CuX₂(X＝F、Cl、Br、I)、Cu(OTf)₂或Cu(acac)₂，優選為Cu(acac)₂；

優選地，催化劑與中間體2的摩爾比為1：8～15。

優選地，在步驟(1)中，Ullmann反應在配體存在下進行，配體選自L1、L2、L3、L4或L5，優選為L2，配體L1、L2、L3、L4和L5的結構式如下，

優選地，在步驟(1)中，Ullmann反應在堿的存在下進行。

進一步優選地，堿選自無機堿或有機堿；

優選地，無機堿選自Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃或磷酸氫二鈉，優選為K₂CO₃；

優選地，有機堿選自叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。