[發(fā)明專利]氟維司群混懸液及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211237126.1
• 申請日: 2022-10-10
• 公開（公告）號: CN115531307A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王琳琳;王正;孫考祥;楊英杰;董敏;戴欣汝
• 申請（專利權(quán)）人: 山東諾橋生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/565;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/26;A61P35/00
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本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氟維司群混懸液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的氟維司群混懸液含有活性成分氟維司群以及一種或多種藥用輔料，制備方法包括以下步驟：(1)制備含有氟維司群與藥用輔料的初混懸液；(2)初混懸液進行靜態(tài)高溫處理。本發(fā)明提供的氟維司群混懸液具有生物利用度高、突釋小、用藥安全性高、穩(wěn)定性高的優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氟維司群混懸液及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

氟維司群，化學(xué)名稱為：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，結(jié)構(gòu)式如下：

氟維司群是競爭性的雌激素受體(ER)拮抗劑，可以與ER結(jié)合競爭性拮抗雌激素的作用。氟維司群與ER結(jié)合后可以誘導(dǎo)ER的降解，下調(diào)ER陽性腫瘤的ER蛋白，阻斷ER功能。使用氟維司群后，ER水平會成劑量依賴性降低，因而氟維司群可以治療ER陽性乳腺癌。經(jīng)臨床試驗證實療效及安全性后，分別于2002年、2004年及2011年在美國、歐洲及中國上市。目前氟維司群上市制劑為油溶液，商品名為Faslodex(芙仕得)，制劑輔料包括10％乙醇、10％苯甲醇、15％苯甲酸芐酯，蓖麻油加至100％。規(guī)格為5mL:250mg，每月給藥1次，每次500mg，正?；颊咭淮巫⑸?00mL(左右臀部各250mL)。第1日、第15日、29日各注射一次，隨后每月一次肌肉注射。Faslodex制劑中含有機溶劑、給藥體積過大(單次給藥體積為10mL)、給藥過程較緩慢，導(dǎo)致注射過程患者順應(yīng)性差，且有機溶劑容易對注射部位產(chǎn)生刺激性、過敏反應(yīng)等。此外，由于Faslodex的載藥量低(藥物濃度僅為50mg/mL)，無法進一步通過繼續(xù)增加給藥劑量而提高藥效。

為了避免以上肌肉注射時引起的肌肉刺激，研究人員正在積極開發(fā)不含刺激性油溶劑的氟維司群水性懸浮液。例如，CN107789320A公開了一種氟維司群緩釋注射液，包含氟維司群、助懸劑、表面改性劑、pH調(diào)節(jié)劑，采用研磨方法制備，用藥時間間隔為10-15天/次。CN109310621A公開了一種與Faslodex生物等效的含水氟維司群懸浮液，氟維司群的粒度為Dv(10):1～3μm，Dv(50):2～35μm和Dv(90):4～120μm。CN111479556A也公開了一種與Faslodex生物等效的氟維司群凍干制劑，使用時將凍干制劑復(fù)溶至水性稀釋劑中形成水性懸浮液，氟維司群的粒徑為Dv(10):1.5～2.1μm，Dv(50):5.5～9.0μm和Dv(90):15～35μm。

目前公開的氟維司群懸浮液，氟維司群的粒徑較大，大多采用研磨或高壓均質(zhì)方法將氟維司群粒子研磨至目標粒度，然而該方法通常會導(dǎo)致氟維司群的粒度不均勻，尤其是當(dāng)粒度降低到一定程度后易出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，對用藥安全性造成影響。此外，混懸液長期儲存過程中，混懸液中的固體顆粒容易伴隨沉降、聚集、晶體生長和晶型轉(zhuǎn)化等方式從而使其穩(wěn)定性降低，進而導(dǎo)致混懸液的釋放行為發(fā)生變化。因此，確?；鞈乙洪L期儲存中的穩(wěn)定性是保證患者安全有效地使用藥品的前提。

綜上所述，目前仍然需要開發(fā)一種降低突釋，提高穩(wěn)定性的氟維司群混懸液，以確?；颊哂盟幇踩?，從而滿足臨床治療需求。

發(fā)明內(nèi)容

基于現(xiàn)有技術(shù)中存在以上的問題，本發(fā)明提供了一種氟維司群混懸液及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種氟維司群混懸液，包含活性成分氟維司群以及一種或多種藥用輔料，其中，所述氟維司群混懸液的制備方法包括以下步驟：

(1)制備含有氟維司群與藥用輔料的初混懸液；

(2)初混懸液進行靜態(tài)高溫處理。

在本發(fā)明的一個方面中，所述氟維司群混懸液中，靜態(tài)高溫處理的溫度為50～80℃，優(yōu)選為55～75℃，更優(yōu)選為55～65℃或60～70℃，最優(yōu)選為60℃。