[發明專利]一種妥卡替尼的合成方法

在審

• 申請號: 202211224971.5
• 申請日: 2022-10-09
• 公開（公告）號: CN115650977A
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: 張定初
• 申請（專利權）人: 廣東潤興生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 深圳市千納專利代理有限公司 44218
• 代理人: 林文生

本發明公開了一種妥卡替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：S1、將原料R?NH₂加入反應器皿，再加入溶劑、硫代試劑和堿，混合反應得到二硫代氨基甲酸鹽，然后往二硫代氨基甲酸鹽加入氰化試劑，反應得異硫氰酸酯；S2、將異硫氰酸酯加入至新的反應器皿中，再分別加入溶劑及AMP，反應后得中間化合物；S3、將中間化合物加入至新的反應器皿中，再分別加入溶劑、堿和對甲苯磺酰氯，反應得妥卡替尼。本發明提供的妥卡替尼的合成方法，能夠有效提高反應收率，利于產品純化。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種妥卡替尼的合成方法。

背景技術

妥卡替尼Tukysa(Tucatinib)妥卡替尼/圖卡替尼(ONT-380)是一種口服TKI(酪氨酸激酶)抑制劑，對HER2具有高度特異性。妥卡替尼與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，可用于治療晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，包括腦轉移患者。妥卡替尼的化學名稱為：

中文名稱：N6-(4,5-二氫-4,4-二甲基-2-噁唑)-N4-[3-甲基-4-([1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺

英文名稱：

N6-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-n4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]p yridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine

CAS號：937263-43-9

分子式：C26H24N8O2

分子量：480.20

化學結構式如下：

妥卡替尼的合成在專利和文獻上報道很少，目前已知的合成路線就是以2- 甲基-4-硝基苯酚和2-氨基-4-氯吡啶為起始原料，經過七步反應路徑得到關鍵中間體化合物15，再由化合物15與惡唑三氟甲磺酸鹽偶聯得到妥卡替尼(如下路線所示)。

該合成方法的路線長，起始原料昂貴，且很難自制合成，總收率只有19％；而且最后一步偶聯重復率低，且放大生產困難，不適合工業化生產。

發明內容

為了彌補現有技術中存在的不足，本發明提供了一種妥卡替尼的合成方法，能夠有效提高反應收率，利于產品純化。

為了達到上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種妥卡替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、將原料R-NH₂(即為背景技術路線中標號15的中間化合物)加入反應器皿，再加入溶劑、硫代試劑和堿，在溫度25～50℃、時間3～20h下混合反應，得到二硫代氨基甲酸鹽，然后往二硫代氨基甲酸鹽加入氰化試劑，反應溫度 0～25℃，時間為0.5～2h，反應后用堿調節PH，得異硫氰酸酯；

S2、將異硫氰酸酯加入至新的反應器皿中，再分別加入溶劑及AMP，反應溫度為5～25℃，時間為0.5～4h，反應后得中間化合物；

S3、將中間化合物加入至新的反應器皿中，再分別加入溶劑、堿和對甲苯磺酰氯，反應溫度為0～40℃，反應時間為0.5～2h，反應得妥卡替尼。

上述合成方法的反應路線如下：

進一步的，步驟S1中，堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀中的一種或組合。

進一步的，步驟S1中，硫代試劑選自二硫化碳、二氧化硫、硫化氫中的一種。