[發明專利]含TGF-β受體的融合蛋白與紫杉類、核苷類似物聯合在制備治療胰腺癌藥物中的用途

在審

• 申請號: 202211173875.2
• 申請日: 2022-09-26
• 公開（公告）號: CN115944741A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 鄒建軍;張曉靜;王琳娜;夏葉;黃毅慧;嚴平
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/7068;A61K31/337;A61K47/65;A61K47/64;A61P1/18;A61P35/00
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本公開涉及含TGF?β受體的融合蛋白與紫杉類、核苷類似物聯合在制備治療胰腺癌藥物中的用途。具體而言，本公開涉及含TGF?β受體的融合蛋白包含抗PD?L1抗體或其抗原結合片段和TGF?β受體部分，紫杉類化合物選自紫杉醇、紫杉醇白蛋白、多西他賽或其可藥用鹽，核苷類似物選自吉西他濱、巰嘌呤、奈拉濱、氟達拉濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿扎胞苷、安西他濱、曲沙他濱、卡培他濱、地西他濱。

技術領域

本公開屬于制藥領域，具體的涉及一種含有TGF-β受體的融合蛋白與紫杉類化合物、核苷類似物聯合在制備治療胰腺癌的藥物中的用途。

背景技術

程序性死亡受體1(programmed?death?1,PD-1)為CD28超家族成員。PD-1表達于活化的T細胞，B細胞及髓系細胞，其有兩個配體，即程序性死亡配體-1(programmed?deathligand?1,PD-L1)和PD-L2。PD-L1與T細胞上的受體PD-1相互作用，在免疫應答的負調控方面發揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達，腫瘤部位的微環境可誘導腫瘤細胞上的PD-L1的表達，表達的PD-L1有利于腫瘤的發生和生長，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。PD-1/PD-L1通路抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答，因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調節對腫瘤抑制有重要的意義。

轉化生長因子-β(transforming?growth?factor-β,TGF-β)屬于調節細胞生長和分化的TGF-β超家族。TGF-β通過異源四聚體受體復合物傳遞信號，這個受體復合物是由兩個I型和兩個II型的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體組成。

研究發現阻斷TGF-β信號傳導通路能夠減少腫瘤的轉移。運用截短的Smad2/3顯負性突變體抑制乳腺腫瘤細胞系的TGF-β信號通路，結果發現腫瘤細胞的轉移能力被抑制。結腸癌的微衛星不穩定性研究發現，TGF-βRII無活性的突變，使轉移減少，增加了患者術后的存活率。但總體而言，抑制TGF-β信號通路的抑制劑單用在臨床治療中效果微弱，可能跟TGF-β主要在腫瘤細胞內異常性高表達，而單純的TGF-β信號通路的抑制劑很難集中靶向于腫瘤導致藥效不高或信號通路抑制劑生物利用度有關。

因此，在靶向中和腫瘤微環境的TGF-β基礎上抑制PD-1/PD-L1通路，可以使T細胞恢復活性，增強免疫應答，更有效地提高抑制腫瘤發生和發展的效果。Merck公司開發的PD-L1/TGF-β雙抗M-7824目前已經進入臨床II期，除單藥用于治療腫瘤外，該產品還開發了與艾日布林甲磺酸鹽聯用治療轉移性三陰性乳腺癌(NCT03579472)；與吉西他濱聯用治療在先接受過治療的晚期胰腺腺癌(NCT03451773)；與拓撲替康或者替莫唑胺聯用治療復發性小細胞肺癌(NCT0-3554473)等適應癥。WO2018205985A公開了一種新的PD-L1/TGF-β融合蛋白。

胰腺癌惡性程度較高、進展迅速,但起病隱匿、早期癥狀不典型，臨床就診時大部分患者已屬于中晚期。胰腺癌的治療是一個系統性的工程，常常需要多學科會診模式(MDT)，主要包括手術治療、放射治療、化學治療、介入治療和支持治療，其中手術切除是胰腺癌獲得治愈和長期生存的唯一機會。對于1線治療失敗的晚期胰腺癌，可選的治療方案有限，根據患者的身體功能狀態及腫瘤進展情況，可以選擇以吉西他濱或者氟尿嘧啶為基礎的單藥化療或者聯合化療。對于高微衛星不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)類型的晚期或轉移性胰腺癌患者的二線治療，PD-1單抗派姆單抗(Pembrolizumab)目前已獲得美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南2類的推薦。

因此，尋找更為有效的治療新途徑或藥物組合，為胰腺癌臨床治療提供新的循證醫學證據，從而指導患者的臨床診療綜合當前國際國內研究新進展，具有重要的臨床意義。

發明內容