[發明專利]一種卡莫氟水化物、制備方法、藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202211150960.7
• 申請日: 2022-09-21
• 公開（公告）號: CN116082252A
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 尹凱;陳勝昔;張耀元;周樂;陳宋濤
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院第二附屬醫院
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553;A61K31/513;A61K45/06;A61P31/04
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 趙秀斌

本發明涉及一種卡莫氟水化物、制備方法、藥物組合物及其應用，涉及醫藥領域，所述卡莫氟水化物名稱為6?(5?氟?2,4?二氧代?1,2,3,4?四氧嘧啶?1?甲酰胺基)乙酸。卡莫氟水化物能抑制細菌耐藥性的產生，增強對抗生素的敏感性。卡莫氟水化物能用于制備抑制抗菌藥物耐藥性的化合物，抑制耐藥菌的生長，增強了抗菌效力，并且可以減少細菌耐藥性的產生，提高了抗耐藥菌感染效果。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種卡莫氟水化物、制備方法、藥物組合物及其應用。

背景技術

抗生素在人類、動物和農業中的過度使用，使抗生素的耐藥性逐漸增加，導致曾經可以采用抗生素治療的細菌無法治療，需要新的抗生素進行治療。大腸桿菌(coli)、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌等多藥耐藥、廣泛耐藥和泛耐藥的菌株目前在全世界范圍內均有報道，成為一個亟待解決的全球問題。

大腸桿菌是最常見的革蘭氏陰性細菌病原體，在臨床和流行病學上都面臨挑戰。主要存在于人類和其他溫血動物的下腸道，并通過糞便和廢水處理廠排放到環境中。在過去的十年中，由于抗菌藥物使用的選擇壓力越來越大，出現了許多耐藥的高危菌株。耐藥的高危菌株的有效傳播導致其在全球分布由于其對抗生素的產生的耐藥性，使這些耐藥的高危菌株表現出更強的適應性和致病性，更有效的傳播和定植能力。

大腸桿菌對頭孢菌素和氨基糖苷類等抗生素經常產生耐藥性。一般的細菌產生耐藥性的原因有產生滅活酶、藥物靶點改變或被保護藥物集聚減少、改變代謝途徑、牽制機制和形成細菌生物被膜等。但是大腸桿菌是產生耐藥基因，且通過質粒加速了耐藥性在各菌株間傳播。現有的卡那霉素、氨芐霉素等對耐藥大腸桿菌抑制、殺滅能力降低，使抗生素的療效減弱。現有技術中，其它的抗菌藥物主要有β-內酰胺抗菌藥、氨基糖苷類、磺胺類抗菌藥及甲氧芐啶、喹諾酮類抗菌藥及多黏菌素類抗生素等，但是存在如下缺陷：會導致過敏反應，耐藥性、毒性反應、二重感染等。

鑒于此，有必要提供一種新的抗菌藥物，以解決現有技術的不足。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種卡莫氟水化物、制備方法、藥物組合物及其應用。目的是通過卡莫氟水化物抑制耐藥大腸桿菌的耐藥基因的表達，減低大腸桿菌的耐藥性的產生和致病性。

本發明解決上述技術問題，本發明的第一個目的是提供一種卡莫氟水化物，所述卡莫氟水化物的結構式如式Ⅰ，

6-(5-氟-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氧嘧啶-1-甲酰胺基)乙酸(卡莫氟水化物)，英文名稱：(IUPAC?Name):1-(5-carboxypentylcarbamoyl)-5-fluorouracil?CAS號：69519-15-9，分子式為C₁₁H₁₄FN₃O₅，分子量為287.25。卡莫氟水化物是自行設計合成，批號(LotNO)：W017052012P1-00，分析標準品，HPLC≥95.0％。

本發明付出了大量創造性的勞動，分別進行了如下試驗：

(1)進行了藥物合成試驗，得出的試驗結論是：得到卡莫氟水化物。

(2)進行了藥敏試驗，得出的試驗結論是：卡莫氟水化物分別與抗生素聯用可以增加耐藥菌對藥物的敏感性。

(3)進行了細菌體外誘導試驗，得出的試驗結論是：卡莫氟水化物分別與抗生素聯用對耐藥性的細菌產生抑制。

(4)進行了實時熒光定量PCR試驗，得出的試驗結論是：卡莫氟水化物可抑制耐藥菌的耐藥基因的表達；卡莫氟水化物分別與抗生素聯用可增強抑制耐藥菌的耐藥基因的表達。