[發明專利]一種葛根素結冷膠離子型原位凝膠滴眼液及制備方法

有效

• 申請號: 202211118746.3
• 申請日: 2022-09-13
• 公開（公告）號: CN115487139B
• 公開（公告）日: 2023-10-27
• 發明（設計）人: 王俏;湯湛;李秀敏;張琪;高文彥;俞文英
• 申請（專利權）人: 杭州醫學院
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/352;A61K47/36;A61P27/02
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 高燕

本發明公開了一種葛根素結冷膠離子型原位凝膠滴眼液及其制備方法，滴眼液以水為溶劑，以100mL計，包括以下原料組分：葛根素0.3?1.5g；結冷膠0.4?0.55g；增溶劑4?10g；pH調節劑0.05?0.25g；滲透壓調節劑2?4.5g；抗氧化劑0.1?0.3g；抑菌劑0?0.2g；所述增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮。本發明的葛根素結冷膠離子型原位凝膠滴眼液穩定性好、刺激性小生物利用度好、眼內藥物濃度高且持續時間長。

技術領域

本發明涉及滴眼液技術領域，尤其涉及一種葛根素結冷膠離子型原位凝膠滴眼液及制備方法。

背景技術

眼睛的生理解剖結構復雜，存在淚液、角膜、結膜、血-房水及血-視網膜等諸多生理屏障。臨床上主要通過口服、局部和注射給藥治療眼部疾病，口服或注射給藥需透過血眼屏障，給藥劑量大，在達到有效治療濃度的同時，容易產生毒副作用，因此，眼局部給藥成為必然趨勢。眼局部給藥劑型包括滴眼液、軟膏、凝膠、植入劑以及玻璃體注射等。凝膠或軟膏劑型，存在給藥不便、劑量不準、容易糊眼等缺點，病人接受性差；植入劑和玻璃體內注射均屬侵入性治療手段，患者接受度低，某些慢性疾病(如年齡相關性黃斑變性)需反復多次注射給藥，存在眼內炎、玻璃體出血和視網膜脫落等諸多風險。因此，相比于其它的給藥劑型和方式，滴眼液具有使用簡便、患者順應性好、安全性高等優點，是臨床上最常用的治療手段。

傳統滴眼液一般是藥物的水溶液劑型，入眼后由于淚液沖刷和眨眼反射，會迅速從眼表中流失，并且由于角膜等諸多生理屏障的存在，藥物不易進入眼組織，生物利用度較低。現階段急需開發眼部新劑型，以在方便給藥的同時，可抵抗淚液稀釋，并對角膜、鞏膜具有一定的滲透性。研究表明，納米粒、膠束、脂質體、原位凝膠等眼部新型給藥系統在提高生物利用度、降低不良反應方面顯示出良好的應用前景。其中原位凝膠在偏水溶性且劑量較大的藥物遞送方面更具優勢。

原位凝膠在給藥前是液體狀態，在外界環境條件改變時，發生由溶液到凝膠的相變，根據響應條件的不同，可分為溫度、pH和離子敏感型。該劑型可較好地控制給藥劑量，眼部滯留時間長，已被廣泛用于藥物的眼部遞送。溫度敏感型原位凝膠是聚合物對溫度的變化產生響應，在眼表溫度(34℃)下由溶液變為凝膠，應用較多的聚合物有泊洛沙姆和纖維素衍生物。pH敏感型原位凝膠是在環境pH改變時發生膠凝反應的制劑，殼聚糖和卡波姆是常用的聚合物，但由于卡波姆溶液酸性強，所以通常和甲基纖維素等增粘劑聯用，以降低使用濃度，減小眼刺激性。離子敏感型原位凝膠是某些聚合物在接觸到淚液中的陽離子時發生溶液到凝膠的相變，常用的聚合物有結冷膠和海藻酸鈉。其中離子型原位凝膠尤以結冷膠(Gellan Gum)為基質的發展前景最優。低濃度的結冷膠在水溶液中形成陰離子多糖，當環境離子強度增加后，如與淚液接觸，則由溶液劑變為凝膠劑，淚液中陽離子增加，凝膠形成的比例也隨之增加。作為眼用原位凝膠基質，結冷膠突出的特點有(1)用量低：一般0.6％以下，對眼刺激小；(2)便于給藥，形成凝膠快：低濃度的結冷膠水溶液是一種低黏度的溶液，表現出非常好的流動性，點入眼內碰到微量的淚液后，淚液中的陽離子誘使結冷膠從無規線團形成鏈橋轉變成雙螺旋，接著由雙螺旋聚集形成結合區從而形成凝膠。(3)舒適性增強，分布均勻：其在人工淚液中表現出剪切稀釋特性，即攪拌或眼皮頻繁眨動會使粘度下降，靜止則粘度又會升高呈現凝膠狀，有利于眼部給藥以及在眼球表面的分布。

藥用結冷膠最初是由美國CP Kelco公司20世紀80年代開發的一種微生物食用膠，是一種線性的陰離子雜多糖，由葡萄糖、葡糖醛酸、鼠李糖以2∶1∶1的摩爾比連接成四元重復單元，形成聚合物主鏈，相對分子質量約0.5×10⁶，結構式如式(1)所示，已用于多種藥物的研究。