[發明專利]一種遞送效率高的布地奈德沙丁胺醇復方霧化吸入混懸液及其制備方法

在審

• 申請號: 202211116675.3
• 申請日: 2022-09-14
• 公開（公告）號: CN115463117A
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 侯曙光;賀鋼民;舒宏;葉春浩;秦莉娜;洪道鑫;鄧婷;王震宇
• 申請（專利權）人: 四川普銳特藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/10;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/02;A61K31/58;A61K31/137;A61P11/06;A61P11/00
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種遞送效率高的布地奈德沙丁胺醇復方霧化吸入混懸液及其制備方法。現有技術為了提高沙丁胺醇的遞送效率，將其制備成氣霧劑，但氣霧劑中所使用的拋射劑成本高昂，且使用時需要患者吸藥與吸氣同步進行，存在遞送劑量不準確，順應性較低的問題。為解決以上問題，本發明提供一種遞送效率高的布地奈德沙丁胺醇復方霧化吸入混懸液及其制備方法。本發明的霧化吸入混懸液具有使用方便，遞送效率高，穩定性好的特點，制備方法穩定可靠。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種遞送效率高的布地奈德沙丁胺醇復方霧化吸入混懸液及其制備方法。

背景技術

支氣管哮喘，是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病；具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化。哮喘可在任何年齡發病，大多始發于4～5歲以前。哮喘中絕大多數是由于呼吸道感染所致，癥狀表現為咳嗽和喘息呈陣發性發作，以夜間和清晨為重。發作前可有流涕/打噴嚏和胸悶，發作時呼吸困難，呼氣相延長伴有喘鳴聲。嚴重病例呈端坐呼吸，恐懼不安，大汗淋漓，面色青灰、鼻翼扇動、口唇、指甲發紺，甚至冷汗淋漓，面容驚恐不安，往往顯示危重狀態。

慢性阻塞性肺病(COPD)是可預防和可治療的疾病狀態，其特征是不完全可逆的氣流限制。COPD(慢性阻塞性肺病)是用于描述與氣流阻塞相關的肺病的術語。氣流限制通常是進行性的，并與肺對主要由吸煙引起的有害顆粒或氣體的異常炎癥響應相關。

β₂受體激動劑是目前臨床應用最廣的支氣管舒張劑。沙丁胺醇(salbutamol)，是一種短效β₂腎上腺素能受體激動劑，用作平喘藥，能有效地抑制組胺等致過敏性物質的釋放、防止支氣管痙攣。左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的單一旋光異構體，藥效是右旋沙丁胺醇的80倍，副作用減少，療效也有進一步提高，左旋沙丁胺醇只需消旋體1/4的劑量便可產生相同的療效，1/2劑量時，其作用優于消旋體。在COPD中，左旋沙丁胺醇的促炎癥反應作用比沙丁胺醇弱。

布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，它能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，從而促使組胺等過敏活性介質的釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放而減輕支氣管平滑肌的收縮反應。臨床上用于糖皮質激素依賴性或非依賴性的支氣管哮喘和哮喘性慢性支氣管炎患者，以及COPD的治療。

臨床上將布地奈德與沙丁胺醇聯合用于支氣管哮喘和哮喘性慢性支氣管炎治療(馮碧琳,童林榮,蔡坤松,許雅紅.布地奈德聯合沙丁胺醇霧化吸入治療支氣管哮喘急性發作患者臨床效果.中外醫學研究,2020,18(02):149-151.)；兩個單方混合后，除了分散性和化學穩定性外，藥液總量增加，霧化時間長、病人的順應性較差；分開霧化，霧化時間也較長。

同時，本發明的發明人發現沙丁胺醇的單方霧化吸入劑存在霧化杯殘留量大，遞送效率低，化學穩定性不好的問題(沙丁胺醇雜質D易產生)。

中國專利201210346685.6，公開了一種含有沙丁胺醇的吸入式復方氣霧劑，該方案通過超臨界流體結晶技術得到被一種或多種藥物顆粒的非活性組分(即附加劑)包裹的沙丁胺醇鹽類等組合物顆粒，在所述的氣霧劑的混懸溶液中具有良好的分散性能和穩定性，藥物的傳遞效率得到有效提高。

然而需要注意的是，該方案制備的是氣霧劑，而非霧化劑，由于氣霧劑對包裝耐壓性的要求，其本身就不存在霧化杯殘留的問題。另外，該氣霧劑還存在順應性差的特點，且需要患者的協同性好，對小兒患者的用藥依從性有較高要求。同時，該氣霧劑還使用了超臨界流體結晶技術，其成本極高，增加患者醫用負擔，且該方法操作復雜，不利于產業化。

發明內容