[發明專利]一種可促進藥物入胞的藥物遞送載體材料及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211104370.0
• 申請日: 2022-09-09
• 公開（公告）號: CN116178699A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 王杭祥;陳曉娜
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬第一醫院
• 主分類號: C08G65/332
• 分類號: C08G65/332;C08G65/333;A61K47/12;A61K9/107;A61K9/127;A61K9/16;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 韓聰

本發明公開了一種可促進藥物入胞的藥物遞送載體材料及其制備方法和應用，屬于納米藥物載體材料技術領域。所述藥物遞送載體材料為二十二碳六烯酸?聚乙二醇偶聯物，包括親水段和疏水段，所述親水段為一個分子量為500～10000的甲氧基聚乙二醇分子，疏水段為1～4個二十二碳六烯酸分子。本發明將聚乙二醇與二十二碳六烯酸直接或間接共價偶聯，可以調控PEG化納米顆粒與腫瘤細胞膜的相互作用，從而顯著促進納米顆粒的入胞速度。利用二十二碳六烯酸?聚乙二醇偶聯物可以制備載藥納米膠束、修飾納米自組裝體提高穩定性、制備脂質體等，為納米藥物的體內輸送及構建高度分散、穩定性好、安全性有保證的綠色納米藥物開辟了新途徑。

技術領域

本發明涉及納米藥物載體材料技術領域，具體涉及一種可促進藥物入胞的藥物遞送載體材料及其制備方法和應用。

背景技術

近十幾年來惡性腫瘤的發病率和死亡率呈上升趨勢，已成為全球第二大死因。目前腫瘤治療方法有：手術、放療、化療和靶向治療等。靶向藥物是針對腫瘤靶點設計的相應治療藥物，藥物進入體內會特異性選擇致癌位點相互結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，精準而溫和，副作用小。

然而，目前大多數臨床上用于治療惡性腫瘤的藥物存在脫靶、耐藥性以及不同程度的不良毒性等問題。另外，臨床一線抗癌藥物包括紫杉烷類、喜樹堿類、各種分子靶向藥物等往往具有極低的水溶性，導致上述藥物需要以口服形式給藥或其他輔料協助體內遞送，增加患者身體負擔。因此，我們迫切需要新的策略來改善藥物的體內性能。

藥物遞送系統提供了改善治療藥物的藥代動力學及調節其生物分布的方法，將藥物遞送到靶細胞或腫瘤微環境中，以提高其療效，同時減少系統性不良反應。各種基于生物材料的遞送系統，如偶聯藥物、脂質體、納米顆粒和細胞衍生系統相繼被開發出來。

聚乙二醇(PEG)化材料的開發及其功能改造是近年來納米遞送系統的發展重點之一。利用聚乙二醇化材料對納米顆粒進行表面修飾，改善藥物水溶性，其形成的PEG層可阻止血清蛋白吸附和單核吞噬細胞系統的攝取，延長體內循環時間。聚乙二醇化磷脂是目前較為廣泛應用的納米材料，如1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-MPEG2000)，兼有了磷脂的兩親性和PEG的親水高分子特性，近年來在長循環脂質體、高分子膠束、長循環納米粒等藥物載體中的應用獲得了較快發展。

然而，聚乙二醇(PEG)修飾的納米粒雖然有助于避免巨噬細胞的清除，但是也使得靶細胞如腫瘤細胞對藥物的攝取降低，不利于抗癌藥物快速到達作用位點，無法起到快速殺傷腫瘤細胞的效果。再者，聚乙二醇化磷脂中磷脂的存在易使納米顆粒帶上較強的負電荷，通過降低細胞膜與的納米顆粒的相互作用進一步阻礙納米顆粒入胞。因此，如何改進藥物載體材料，在保留PEG優勢的同時，加快腫瘤細胞對納米顆粒的攝取，最終切實提高抗癌藥物的治療效果，是本領域技術人員需要解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型藥物載體材料，用于藥物遞送，不僅可以提高疏水性藥物的水溶性、延長藥物在體內循環時間，而且能提高靶細胞如腫瘤細胞對藥物的攝取，切實提高藥物治療效果。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供了一種二十二碳六烯酸-聚乙二醇偶聯物，所述偶聯物包括親水段和疏水段，所述親水段為一個分子量為500～10000的甲氧基聚乙二醇分子，疏水段為1～4個二十二碳六烯酸分子。

本發明將無毒且具有很好的生物相容性和生物可降解性的聚乙二醇鏈(PEG)與多不飽和脂肪酸即二十二碳六烯酸(DHA)直接相連或通過連接子進行偶聯，得到DHA-PEG偶聯物。所述偶聯物通過化學交聯方法偶聯而成，例如酯化、酰胺化等縮合反應。

作為優選，DHA-PEG偶聯物的結構式如式(Ⅰ)～(Ⅹ)任一個所示，