[發明專利]拆分福莫特羅手性中間體的方法

在審

• 申請號: 202211072983.0
• 申請日: 2022-09-02
• 公開（公告）號: CN115368250A
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 王寅;蔡保理;許志敏;秦軍;李韋韋;李昊;尹鯤
• 申請（專利權）人: 博諾康源（北京）藥業科技有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C213/00;C07C217/70
• 代理公司: 北京匯知杰知識產權代理有限公司 11587
• 代理人: 楊巍;張林影

本發明提供了一種拆分福莫特羅手性中間體2 1?(4?芐氧基?3?硝基苯)?2?{芐基?[2?(4?甲氧基苯基)?1?甲基乙基]氨基}?乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶劑、乙酸乙酯溶劑、或二氯甲烷和低級醇的混合溶劑中對所述福莫特羅手性中間體2進行成鹽反應，然后將成鹽反應后得到的有機相降溫析晶。本發明提供了一種不同于現有工藝的異構體拆分方法，且拆分后收率較高，收率約為47.65％～56.04％。此外，本發明將手性拆分步驟前置，在中間體2處將異構體拆掉大部分，降低了在中間體3處拆分的風險，提高工藝的安全可控性。進一步地，本發明所使用的拆分方法所用的試劑為常規使用試劑二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯，提高了生產的安全性。

技術領域

本發明屬于生物化學領域，具體地，本發明涉及一種拆分福莫特羅手性中間體的方法。

背景技術

福莫特羅(Formoterol)分子式為C₁₉H₂₄N₂O₄，其化學名為n-(2-羥基-5-((s)-1-羥基-2-(((s)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，其是一種選擇性長效、速效β2受體激動劑，有強支氣管擴張作用，還有抗過敏和抑制水腫的作用。可以用于緩解由支氣管哮喘，急、慢性支氣管炎，喘息性支氣管炎及肺氣腫所引起的呼吸困難等多種癥狀。

為了保證福莫特羅的藥品純度和質量，福莫特羅有關物質的研究未曾間斷。專利CN103864627報導了一種福莫特羅手性中間體3的拆分方法，其方法流程如下：

該方法利用乙醚、異丙醚、乙醚和異丙醚任意比例混合得到的溶劑通過2-3次重結晶，可以得到含量99.8％的(RR+SS)福莫特羅中間體4，而混合溶劑A或混合溶劑B通過1-2次重結晶可以得到含量99.8％或含量99.9％的(RR+SS)福莫特羅中間體4。該專利方法從福莫特羅手性中間體3開始進行拆分，將異構體雜質控制在≤0.1％。

然而，該專利方法存在以下缺點：(1)該專利方法從手性中間體3進行拆分，是對于福莫特羅手性中間體3游離堿的拆分，而實際上在手性中間體2時就已經產生了兩個手性中心，該方法將手性拆分步驟后置一步，通過對手性中間體3進行拆分，增加了拆分中間體3的壓力，且大大降低了產品的收率，增加了生產成本。(2)現有技術的拆分溶劑利用了乙醚、異丙醚以及乙醚和異丙醚的混合溶劑，而乙醚屬于二類溶劑，且為易制毒溶劑；另外經查證，異丙醚的毒理數據尚不明確，且具有難聞的氣味，對人體可能造成潛在的危害。

因此，本領域亟需一種新的福莫特羅手性中間體的拆分方法，該拆分方法不使用乙醚、異丙醚等溶劑，并且不需要進行多次重結晶即可進行拆分。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種全新的異構體拆分方法，通過對福莫特羅手性中間體2進行拆分來將拆分步驟提前一步，并且重結晶步驟少，將風險前置，提高了收率，使得工藝更加安全可控。

本發明提供了一種拆分具有下式I所示結構的福莫特羅手性中間體2 1-(4-芐氧基-3-硝基苯)-2-{芐基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶劑、乙酸乙酯溶劑、或二氯甲烷和低級醇的混合溶劑中對所述福莫特羅手性中間體2進行成鹽反應，然后將成鹽反應后得到的有機相降溫析晶，得到拆分產物式Ⅱ所示結構的中間體2a：

在一些實施方案中，所述方法還包括：在成鹽反應后得到的有機相中加入乙酸乙酯或乙酸異丙酯，然后再進行所述降溫析晶。