[發明專利]拆分福莫特羅手性中間體的方法

在審

• 申請號: 202211072983.0
• 申請日: 2022-09-02
• 公開（公告）號: CN115368250A
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 王寅;蔡保理;許志敏;秦軍;李韋韋;李昊;尹鯤
• 申請（專利權）人: 博諾康源（北京）藥業科技有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C213/00;C07C217/70
• 代理公司: 北京匯知杰知識產權代理有限公司 11587
• 代理人: 楊巍;張林影

1.一種拆分具有下式I所示結構的福莫特羅手性中間體2 1-(4-芐氧基-3-硝基苯)-2-{芐基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶劑、乙酸乙酯溶劑、或二氯甲烷和低級醇的混合溶劑中對所述福莫特羅手性中間體2進行成鹽反應，然后將成鹽反應后得到的有機相降溫析晶，得到拆分產物式Ⅱ所示結構的中間體2a：

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述方法還包括：在成鹽反應后得到的有機相中加入乙酸乙酯或乙酸異丙酯，然后再進行所述降溫析晶。

3.根據權利要求1所述的方法，其中，在二氯甲烷溶劑、或乙酸乙酯溶劑、或二氯甲烷和低級醇的混合溶劑中將式Ⅲ所示結構的中間體1還原為式I所示結構的中間體2，之后使中間體2與酸例如無機酸如鹽酸或有機酸如醋酸、富馬酸、酒石酸進行成鹽反應，然后將成鹽反應后得到的有機相降溫析晶，得到拆分產物式Ⅱ所示結構的中間體2a：

4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述方法還包括：在成鹽反應后得到的有機相中加入乙酸乙酯或乙酸異丙酯，然后再進行所述降溫析晶。

5.根據權利要求3-4中任一項所述的方法，其中，所述還原通過硼氫化鈉進行。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中，在采用二氯甲烷和低級醇的混合溶劑時，二氯甲烷：低級醇：乙酸乙酯的體積比為5-15:1-3:5，優選5:1:5。

7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中，所述成鹽反應為在鹽酸的作用下將所述福莫特羅手性中間體2轉變為其鹽酸鹽形式。

8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中，所述成鹽反應的溫度為20±5℃。

9.根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述降溫析晶是在0-5℃的溫度進行的。

10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其中，對所述拆分產物式Ⅱ所示結構的中間體2a進行還原反應，然后在得到的有機相中加入異丙醚，然后再進行降溫析晶，得到式Ⅳ所示的中間體3a：