[發明專利]CLDN18.2抗體及其用途

在審

• 申請號: 202211067908.5
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN116063504A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 靳照宇;李蕓;李鋒;霍耐凡;金秀梅;任麗;閆哲賢
• 申請（專利權）人: 明濟生物制藥（北京）有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K16/46;C12N15/13;C12N15/867;C12N5/10;A61K39/395;A61K47/68;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 凃滔;李芳芳

提供了結合CLDN18.2的抗體及其去巖藻糖化的形式。還提供了制備上述抗體的方法，包含抗體的綴合物和組合物，及其在治療疾病例如癌癥中的用途。

本申請是申請號為202080046257.4，優先權日為2019年07月12日，申請日為2020年7月10日，發明名稱為“CLDN18.2抗體及其用途”的發明專利申請的分案申請。

本申請要求于2019年07月12日遞交的申請號為CN?201910628018.9，發明名稱為“CLDN18.2抗體及其用途”的中國專利申請的優先權，在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。

技術領域

本公開涉及免疫治療領域。具體而言，本公開涉及結合CLDN18.2的抗體及其去巖藻糖化的形式，及其在治療疾病特別是癌癥中的應用。

技術背景

包括胃癌及食道癌在內的上消化道腫瘤是一種全球常見，預后較差的惡性腫瘤。胃癌在中國尤其高發，全球有近42％的胃癌新發病例集中在中國。由于缺乏早期診斷，約80％胃癌患者發現時已是晚期。由于胃癌對常規化療藥物不夠敏感，晚期胃癌的五年生存率極低，并已成為中國第三大致死的惡性腫瘤。因此，近年的研究致力于尋找胃癌特異性的靶向治療。

封閉蛋白(Claudin)家族蛋白是廣泛分布于上皮細胞中的緊密連接結構的主要組成部分。和其它封閉蛋白家族蛋白的結構類似，CLDN18.2是分子量約27.8kd，具有四個跨膜區的膜蛋白，且具有兩個較短的胞外區EC1和EC2。與其它封閉蛋白家族蛋白不同的是，在正常組織中CLDN18.2非常特異地僅表達于胃部高度分化的上皮細胞中(Tureci?O?et?al.,Gene,2011)。在來源于胃上皮細胞的腫瘤中，有很高比例的腫瘤細胞表面表達CLDN18.2。在胃癌細胞的淋巴結和其它組織轉移腫瘤中，也可以檢測到高水平的CLDN18.2表達(WollS.et?al.,Int.J.Cancer,2013)。除胃癌外，也有很高比例的膽管癌、食道癌和胰腺癌等腫瘤細胞中表達CLDN18.2。作為特異性表面標志物，CLDN18.2成為癌癥治療的潛在靶點。研發針對CLDN18.2的高效抗體藥物將為多種癌癥的治療提供可能，具有巨大的應用潛力和市場價值。

治療性單克隆抗體殺傷腫瘤細胞的主要作用機制之一是ADCC效應(抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，antibody?dependent?cell?mediated?cytotoxicity)。通過治療性抗體的抗原識別段(Fab)與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合后，利用抗體恒定區(Fc)與表達FC受體(FcγR)的效應細胞結合來激活效應細胞的細胞殺傷活性，從而分泌細胞毒性介質包括顆粒酶和穿孔素等，最終導致靶細胞(腫瘤細胞)的溶解破壞?？贵w對抗原的結合力強弱，抗原表達豐度以及抗體FC區和效應細胞表面的FC受體的結合力強弱均可影響ADCC效應的強度，進而影響癌癥的治療效果(Jefferis?and?Lund,2002)。

發明概述

本公開提供了新的抗CLDN18.2的抗體。上述抗體能夠以高親和力和特異性結合CLDN18.2，并介導效應細胞對表達CLDN18.2的靶細胞(例如腫瘤細胞)的殺傷。此外，還生成了上述抗體的去巖藻糖化形式，其能夠比普通抗體更好地結合FcγRIIa并誘導ADCC效應。

相應地，在一方面，本公開涉及一種結合CLDN18.2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體具有以下重鏈CDR(CDRH)和輕鏈CDR(CDRL)：

a.如SEQ?ID?NO:1中所示的重鏈可變區(VH)中的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和如SEQID?NO:6中所示的輕鏈可變區(VL)中的CDRL1、CDRL2和CDRL3；

b.如SEQ?ID?NO:11中所示的VH中的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和如SEQ?ID?NO:16中所示的VL中的CDRL1、CDRL2和CDRL3；