[發(fā)明專利]抗癌結(jié)合分子及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211066932.7
• 申請(qǐng)日: 2022-09-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115960242B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟祥雪;史繼亞;介淼星;楊敏;王雅秋;任志衡;陳立模;李文佳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K16/46
• 分類(lèi)號(hào): C07K16/46;C12N15/13;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京睿陽(yáng)聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11758
• 代理人: 景鵬;周莉

本文公開(kāi)了4?1BB和GPC3的雙特異性結(jié)合分子，該雙特異性結(jié)合分子包括特異性結(jié)合4?1BB的第一結(jié)構(gòu)域，和特異性結(jié)合GPC3的第二結(jié)構(gòu)域。本文還公開(kāi)了該雙特異性結(jié)合分子治療或預(yù)防癌癥的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及特異性結(jié)合4-1BB和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)的結(jié)合分子及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

4-1BB(也稱為CD137、TNFRSF9等)是腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRS)的成員。針對(duì)4-1BB的抗體具備激活4-1BB信號(hào)通路的能力，對(duì)腫瘤治療、抗感染、抗自體免疫疾病等具有潛在醫(yī)學(xué)價(jià)值。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)屬于磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族的癌胚抗原，高表達(dá)于多種癌癥細(xì)胞，特別是肝細(xì)胞癌(HCC)、黑素瘤、維爾姆斯瘤和肝母細(xì)胞瘤中。因此，在臨床上需要能夠在靶向腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，激活4-1BB通路來(lái)治療腫瘤的以4-1BB激活抗體為基礎(chǔ)的新型蛋白藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問(wèn)題之一，本公開(kāi)提供了靶向腫瘤相關(guān)抗原GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)，同時(shí)激活4-1BB信號(hào)通路相關(guān)免疫途徑的新方法，可有效解決4-1BB激活抗體的副作用。

在本公開(kāi)的一個(gè)方面，提供了一種結(jié)合分子，所述結(jié)合分子包括：特異性結(jié)合4-1BB或其片段的第一結(jié)構(gòu)域，和特異性結(jié)合磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)或其片段的第二結(jié)構(gòu)域。

根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述結(jié)合分子還包括第三結(jié)構(gòu)域，其包括免疫球蛋白的Fc片段。

根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述免疫球蛋白選自IgA、IgG、IgM、IgD和IgE。在本公開(kāi)的具體實(shí)施方式中，所述免疫球蛋白為IgG，例如為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。

根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述Fc片段具有L234F、L235E、P331S、D356E和L358M中的一個(gè)或多個(gè)突變，其中所述Fc片段按照Kabat的EU索引進(jìn)行編號(hào)。

在本公開(kāi)的具體實(shí)施方式中，所述第三結(jié)構(gòu)域具有如SEQ?ID?NO:55、62或69所示的氨基酸序列或其變體。

在本公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述結(jié)合分子可以包括，與所述Fc片段的N端連接的重鏈恒定區(qū)CH₁。

根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述第一結(jié)構(gòu)域包括第一重鏈可變區(qū)VH₁和第一輕鏈可變區(qū)VL₁。根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述第一結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)選自Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv或scFv。對(duì)于具有Fv或scFv結(jié)構(gòu)的所述第一結(jié)構(gòu)域，所述VH₁肽鏈的C末端與所述VL₁肽鏈的N末端直接連接或者通過(guò)連接子連接，反之亦然。

在本公開(kāi)的一些具體實(shí)施方式中，所述VH₁包括：(a)包括分別如SEQ?ID?NO:1、2和3所示的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或者，(b)包括分別如SEQ?ID?NO:7、8和9所示的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3。在本公開(kāi)的一些具體實(shí)施方式中，所述VL₁包括：(c)包括分別如SEQ?ID?NO:4、5和6所示的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或者，(d)包括分別如SEQ?ID?NO:10、11和12所示的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

根據(jù)本公開(kāi)的一些具體實(shí)施方式，所述第一結(jié)構(gòu)域包括：包括如SEQ?ID?NO:1所示的氨基酸序列的HCDR1，包括如SEQ?ID?NO:2所示的氨基酸序列的HCDR2，包括如SEQ?ID?NO:3所示的氨基酸序列的HCDR3，包括如SEQ?ID?NO:4所示的氨基酸序列的LCDR1，包括如SEQID?NO:5所示的氨基酸序列的LCDR2，和包括如SEQ?ID?NO:6所示的氨基酸序列的LCDR3。