[發明專利]連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法

在審

• 申請號: 202211063289.2
• 申請日: 2022-08-31
• 公開（公告）號: CN115490707A
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 孫文慶;穆晨星;晁喜會;宋威威;王魯峰
• 申請（專利權）人: 山東睿鷹制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D507/00
• 分類號: C07D507/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 劉慶蘭

本發明公開了一種連續流管式反應器制備7?ANCA中間體的方法，連續流管式反應器包括：連續流臭氧化反應器和連續流還原反應器，具體為：以7?ANCA中間體I的二氯甲烷溶液為原料液，臭氧為氧化劑，兩物料液分別經過液體計量泵和氣體流量計進入混合器，再流經管式反應器I，然后進入氣液分離罐，得到中間體II的溶液；以中間體II的溶液為原料液，亞磷酸三乙酯為還原劑，兩物料分別經過各自的液體計量泵進入混合器，再流經管式反應器II，然后經萃取分層、得到7?ANCA中間體III的溶液。本發明解決了間歇釜式臭氧氧化步驟和還原步驟中反應溫度低、反應時間長等問題，并消除間歇釜式氧化和還原過程中，因過氧化物聚集而產生的爆炸隱患，并適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法。

背景技術

7-氨基-3-無-3-頭孢環-4-羧酸（7-ANCA），是制備頭孢唑肟和頭孢布希的關鍵中間體。7-ANCA合成難度大，合成步驟較多，生產工藝及技術水平要求高。其結構式如下：

。

。

現有技術中，制備中間體III步驟是間歇釜式臭氧氧化和還原反應，其反應溫度為-60~-70℃，反應時間4-4.5h，反應條件苛刻，需要超低溫，反應時間較長，能耗較高。特別是在臭氧氧化過程中，容易發生過氧化物聚集而產生爆炸，安全隱患很大。目前國內大多采用這種間歇釜式生產工藝，嚴重阻礙了7-ANCA的生產，造成該產品在市場上一直供不應求。因此如何開發一種反應條件溫和，安全性較高的生產工藝，成為生產實際中的迫切要求。

發明內容

為了解決現有技術存在的缺陷，本發明提供一種連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，解決臭氧氧化反應溫度低、能耗高等問題，并消除間歇釜式氧化和還原過程中，因過氧化物聚集而產生的爆炸隱患。

本發明是通過以下技術方案實現的：

本發明的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟一：連續流管式反應器制備7-ANCA中間體II：

以7-ANCA中間體I的二氯甲烷溶液為原料液，臭氧為氧化劑，兩物料液分別經過液體計量泵和氣體流量計進入混合器，再流經管式反應器I，然后進入氣液分離罐，得到中間體II的溶液；HPLC確認原料中間體I≤1%即為反應完畢；氣液分離罐及時通入N₂，排除罐內多余臭氧。

步驟二：連續流管式反應器制備7-ANCA中間體III：

以中間體II的溶液為原料液，亞磷酸三乙酯為還原劑，兩物料分別經過各自的液體計量泵進入混合器，再流經管式反應器II，進入接受釜，接受釜中加入去離子水，加入對甲基苯磺酸，升溫到一定溫度進行反應，攪拌，靜置分層，分離，水層用溶劑萃取，合并有機相，有機相用5%氯化鈉溶液洗滌一次，分層，有機相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中間體III溶液，可直接用于下步反應。

合成路線如下：

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一種優選實施方式，步驟一中，反應溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一種或多種。

一種優選實施方式，步驟一中，中間體I：臭氧摩爾比為1：1.0-5.0。

一種優選實施方式步驟一中，混合器和管式反應器I中總反應時間為5s-30s。

5s-30s是料液開始流進混合器到出來管式反應器I的時間，料液流動是個連續過程。兩種原料相遇就會發生反應，反應時間跟料液量無關，跟流速和反應器長度有關，料液多，只是連續生產時間變長，反應時間不變。

一種優選實施方式，步驟一中，反應溫度為-30℃~-40℃。