[發明專利]連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法

在審

• 申請號: 202211063289.2
• 申請日: 2022-08-31
• 公開（公告）號: CN115490707A
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 孫文慶;穆晨星;晁喜會;宋威威;王魯峰
• 申請（專利權）人: 山東睿鷹制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D507/00
• 分類號: C07D507/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 劉慶蘭

1.一種連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟一：連續流管式反應器制備7-ANCA中間體II：

以7-ANCA中間體I的二氯甲烷溶液為原料液，臭氧為氧化劑，兩物料液分別經過液體計量泵和氣體流量計進入混合器，再流經管式反應器I，然后進入氣液分離罐，得到中間體II的溶液；

步驟二：連續流管式反應器制備7-ANCA中間體III：

以中間體II的溶液為原料液，亞磷酸三乙酯為還原劑，兩物料分別經過各自的液體計量泵進入混合器，再流經管式反應器II，進入接受釜，接受釜中加入去離子水，加入酸，升溫到一定溫度進行反應，攪拌，靜置分層，分離，水層再用溶劑萃取，合并有機相，有機相用氯化鈉溶液洗滌，分層，有機相回流分水，得到的7-ANCA中間體III溶液；

合成路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟一中，得到中間體II的溶液后，HPLC確認原料中間體I≤1%即為反應完畢；氣液分離罐及時通入N₂，排除罐內多余臭氧。

3.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟一中，反應溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟一中中間體I：臭氧摩爾比為1：1-5。

5.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟一中，混合器和管式反應器I中總反應時間為5s-30s。

6.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟一中，反應溫度為-30℃~-40℃。

7.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟二中，加入酸提供酸性環境PH值為4-5，升溫至8-12℃反應1.5-2.3h后靜置分層；加入的酸采用對甲基苯磺酸、冰醋酸或磷酸；有機相用3-8%氯化鈉溶液洗滌一次，分層，有機相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中間體III溶液，能直接用于下步反應。

8.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟二中，反應溫度為-30℃~-40℃，與步驟一共用一套冷媒。

9.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟二中，中間體II：亞磷酸三乙酯摩爾比為：1:1.5-2.5。

10.根據權利要求1所述的連續流管式反應器制備7-ANCA中間體的方法，其特征在于：步驟二中，混合器和管式反應器II中總反應時間為5s-15s。