[發明專利]一種卡非佐米納米混懸劑的制備工藝

在審

• 申請號: 202211062607.3
• 申請日: 2022-08-31
• 公開（公告）號: CN115919997A
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 蔣川;史宣宇;李囿霖
• 申請（專利權）人: 健進制藥有限公司;南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K9/10;A61K9/19;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/42;A61K47/22;A61K47/18;A61P35/00
• 代理公司: 成都佳劃信知識產權代理有限公司 51266
• 代理人: 鄒翠

本發明提供了一種卡非佐米納米混懸劑的制備工藝，包括以下步驟：A、將卡非佐米溶解在有機溶劑中，作為有機相；將有機相和水相采用T型混合、Y型混合或者微流控的混合方式混合，得到混懸液；C、用稀釋液和所述混懸液混合并攪拌均勻，得到納米混懸液；D、去除納米混懸液中的有機溶劑，并通過高壓均質或微射流的方式對所述納米混懸液進行處理；E、再經除菌過濾、冷凍干燥，得到凍干制劑。工藝中不使用環糊精，安全性高，將卡非佐米制備成納米級的粒子，提高卡非佐米的溶解度和穩定性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種卡非佐米納米混懸劑的制備工藝。

背景技術

卡非佐米是一種環氧甲酮四肽蛋白酶體抑制劑類似物，其作用是通過結合20S蛋白酶體的蘇氨酸活性位點的N-末端，抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶，從而抑制細胞生長。卡非佐米和20S蛋白酶體的糜蛋白酶是不可逆結合，同時卡非佐米還可以抑制胰蛋白酶和類半酰天冬酶，其療效和耐受性都超過硼替佐米。2012年7月20日，美國食品與藥物監督管理局（FDA）批準卡非佐米用于多發性骨髓瘤患者的治療。

雖然卡非佐米具有良好的抗腫瘤作用，但是其水溶性較差。為了解決卡非佐米的水溶性問題，目前上市的卡非佐米注射用均使用磺丁基倍他環糊精鈉作為增溶劑。雖然環糊精提高了卡非佐米的水溶性，但是環糊精的用量大（卡非佐米：磺丁基倍他環糊精=1:16.6（摩爾比）），卡非佐米的載藥量很低，不足2%。因此卡非佐米在臨床使用時，會使大量的環糊精進入人體，增加腎臟負擔，造成細胞傷害，長期使用可能造成靜脈痙攣和靜脈炎。此外，卡非佐米在水性介質溶液中非常不穩定，室溫條件下最多穩定4小時，這對臨床使用是一個挑戰。

因此，目前上市的卡非佐米注射液在治療多發性骨髓瘤方面有著較好的效果，但是，其水溶性差的特征給臨床應用帶來了安全性問題。

CN105497871A公開了一種卡非佐米藥物的脂質體凍干組合物，其按重量份計算，包括以下組分：卡非佐米5~20份；抗氧化劑0.1~1份；pH值調節劑1~5份；磷脂類40~100份；膽固醇5~20份；凍干保護劑5~25份。制備方法包括步驟：1)制備多室脂質體混懸液；2)制備單室脂質體；3)制備卡非佐米脂質體凍干粉。該卡非佐米藥物的凍干組合物為脂質體，藥物被包裹在磷脂膜上，磷脂是載體，制備方法采用薄膜分散法，適合小試，工業放大困難，難以推廣應用。

發明內容

為解決以上技術問題，本發明提供了一種卡非佐米納米混懸劑的制備工藝，不使用環糊精，將卡非佐米制備成納米級的粒子，提高卡非佐米的溶解度和穩定性。

為了實現本發明的目的，本發明采用的技術方案是：

一種卡非佐米納米混懸劑的制備工藝，包括以下步驟：

A、將卡非佐米溶解在有機溶劑中，作為有機相，卡非佐米在有機相中的濃度范圍為1%~20%(w/v)；

將穩定劑溶解在水中，作為水相，所述穩定劑在水相中的濃度范圍為0%~10%（w/v）；

水相可以采用純水。沒有穩定劑的存在，對材質相容性、濾器相容性的挑戰較小，同時凍干工藝相對簡單，但納米粒穩定時間較短，對后續工藝時限要求較高。

B、?將所述有機相和水相采用T型混合、Y型混合或者微流控的混合方式混合，得到混懸液；

C、?用稀釋液和所述混懸液混合并攪拌均勻，得到納米混懸液，所述稀釋液的溶劑為水，溶質為穩定劑和/或凍干保護劑，溶質的濃度為0-20%（w/v）；

D、?去除納米混懸液中的有機溶劑；

通過高壓均質或微射流的方式對所述納米混懸液進行處理；

E、再經除菌過濾、冷凍干燥，得到凍干制劑。