[發明專利]丹參、黃芪成分組合物及制劑協同PD-1抑制劑抗肝癌的應用

在審

• 申請號: 202211058098.7
• 申請日: 2022-08-31
• 公開（公告）號: CN115990176A
• 公開（公告）日: 2023-04-21
• 發明（設計）人: 陳彥;毛登烜;郭弘;李霞;瞿鼎;劉玉萍
• 申請（專利權）人: 江蘇省中醫藥研究院（江蘇省中西醫結合醫院）
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/51;A61K47/46;A61K47/69;A61P35/00;C08G83/00;A61K31/58
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 尹妍;徐蓓

本發明涉及丹參、黃芪成分組合物及制劑協同PD?1抑制劑抗肝癌的應用。所述丹參、黃芪成分組合物為丹參活性成分丹參酮ⅡA、黃芪活性成分黃芪甲苷配伍的組合物。本發明的活性成分組合物具有協同PD?1抑制劑提高抗腫瘤療效的作用。此外還可協同其藥學上可接受的載體以制劑的形式實現體內藥物遞送，載體可選用MOF、微乳等，共載難溶性成分丹參酮ⅡA和黃芪甲苷。兩種載體均可顯著提高丹參酮ⅡA和黃芪甲苷的溶解性和生物利用度，并可通過EPR效應被動靶向或膜修飾主動靶向到腫瘤組織。MOF載體具有載藥量高的優勢，而微乳載體制備工藝簡單，有利于工業化生產。二者分別與PD?1抑制劑聯用可以顯著提高PD?1抑制劑的抗腫瘤療效。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及丹參、黃芪成分組合物及其制劑在協同PD-1?抑制劑抗肝癌增效中的應用。

背景技術

目前，臨床上針對肝癌的治療方式主要有手術、放療、化療等，但僅對早期肝癌患者有效。大多數肝癌患者確診時已是晚期，缺乏有效的治療手段。近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點阻斷療法，給晚期肝癌患者治療帶來了新的希望。然而，由異常腫瘤血管和腫瘤浸潤性T?淋巴細胞(TILs)功能異常等腫瘤微環境因素引起的TILs數量和活性的不足，導致了PD-1?抑制劑在臨床上存在客觀響應率低等問題，嚴重限制了其抗肝癌療效的發揮和進一步的應用。

丹參酮ⅡA(Tanshinone?IIA,TSA)和黃芪甲苷(Astragaloside?IV,As)是中藥丹參和黃芪中主要有效成分，文獻和我們的研究表明，二者具有良好的調控血管正?；兔庖哒{節作用。其中，丹參酮IIA可抑制促血管生成因子VEGF的分泌，顯著增加微血管密度和完整性，促進腫瘤血管正?；瘡亩龠MTILs浸潤以抑制肝癌細胞；黃芪甲苷可抑制腫瘤細胞生長，增強細胞毒性T淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞免疫功能，改善免疫抑制微環境。

經檢索，現有技術已有對丹參酮ⅡA或黃芪甲苷抗腫瘤或輔助抗腫瘤的相關報道。

有關丹參酮ⅡA的中國專利有：三七總皂苷聯合丹參酮ⅡA在制備預防結直腸癌藥物中的應用(CN201910576085)，一種同源重組外泌體多藥遞送的仿生納米粒及其制備方法和應用?(CN202210180491)，一種靶向肽修飾的中藥多組分“外泌體樣”融合納米粒及其制備方法和應用(CN202111204735)，一種治療肝癌的藥物組合物及其應用(CN201810845662)，丹參酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用(CN201710148655)，由腫瘤微環境控制粒徑大小及藥物釋放的多組分脂質復合系統、其制備方法與應用(CN201610882317)，一種丹參提取物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用(CN201610786749)，一種丹參酮ⅡA-聚乳酸羥基乙酸微球用于制備抗腫瘤藥物的用途(CN201310022772)，一種載丹參酮IIA的納米給藥系統的制備方法及用途(CN201310076397)。

有關黃芪甲苷的中國專利有：一種活血化瘀中藥組合物及其應用(CN201911095186.2)，一種含有大黃總蒽醌的藥物組合物及其制藥用途CN201410170923，黃芪甲苷與奧沙利鉑的組合在制備抗腫瘤藥物中的用途(CN201910632861.4)，一種能抑制與腫瘤相關的細胞因子的中藥組合物及應用(CN201710146178)，免疫刺激組合物及其用途(CN202011456366.1)，一種抗腫瘤注射制劑的檢測方法(CN201711436366.3)，治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥及制備方法(CN201210023511.6)，用于肝癌的新復方輔助治療藥物?(CN201410434469.6)，一種治療癌癥的藥物組合物及制備方法和用途(CN201310698698.4)，治療癌癥的藥物組合物、藥物制劑及應用和制法(CN201110158035)。

現有文獻也有分別對丹參酮ⅡA與黃芪甲苷抗肝癌或輔助抗肝癌作用的報道。但現有技術尚無將丹參酮ⅡA與黃芪甲苷兩者按照特定的比例配伍并用于提升PD-1抑制劑抗肝癌效果的報道，且目前尚無將二者共載于同一納米制劑的報道，也無使用金屬有機骨架(MOF)載藥系統共遞送二者至腫瘤組織的報道。