[發(fā)明專(zhuān)利]一種抑制PCSK9的仿生納米脂質(zhì)體制劑及其制備方法、應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211052362.6
• 申請(qǐng)日: 2022-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115475241A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龍?jiān)?/a>;李貞賢;姜家錚;張儀;秦彰;祝海梅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（（中醫(yī)臨床研究所））
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/395
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/395;A61K9/127;A61K47/28;A61K47/24;A61P9/10
• 代理公司: 長(zhǎng)沙中科啟明知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 43226
• 代理人: 余歡

本發(fā)明涉及一種抑制PCSK9的仿生納米脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用。所述抑制PCSK9的仿生納米脂質(zhì)體包括抗體成分、脂質(zhì)膜材和仿生細(xì)胞膜，其中所述抗體為依洛尤單抗；所述脂質(zhì)膜材包括大豆卵磷脂、膽固醇、DSPE?PEG2000?NH2；所述仿生細(xì)胞膜為巨噬細(xì)胞膜。本發(fā)明將依洛尤單抗包載在納米脂質(zhì)體里面，仿生細(xì)胞膜偽裝于包載依洛尤單抗的納米脂質(zhì)體外層，DSPE?PEG2000?NH2修飾于仿生細(xì)胞膜的表面。本申請(qǐng)能夠?qū)⒅|(zhì)體包裹的依洛尤單抗靶向緩釋遞送，且延長(zhǎng)血液駐留時(shí)間，進(jìn)而使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，有效降低PCSK9表達(dá)水平，提高LDLR表達(dá)水平，降低LDL表達(dá)，緩解動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抑制PCSK9的仿生納米脂質(zhì)體制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)已超過(guò)傳染病成為世界頭號(hào)殺手。血脂代謝異常是冠心病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高占據(jù)核心位置。《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》指出，目前我國(guó)血脂異常患病人群大幅上升，而知曉率、治療率以及控制率總體仍處于較低水平。在10年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)高危人群中，LDL-C治療率為5.5％，達(dá)標(biāo)率為25.5％；而極高危人群中，LDL-C治療率僅為14.5％，達(dá)標(biāo)率更低僅為6.8％。2020年《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》指出，對(duì)于超高危ASCVD患者，強(qiáng)化降脂治療使LDL-C目標(biāo)值達(dá)到更低水平甚至需控制于1.0mmol/L以下，可帶來(lái)顯著心血管獲益。

依洛尤單抗(evolocumab)是一種新型的生物單抗制劑，其商品名為瑞百安，是一種人單克隆免疫球蛋白G2(IgG2)，針對(duì)人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin9型(PCSK9)，與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)中的PCSK9與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可重新循環(huán)至肝細(xì)胞表面，導(dǎo)致能夠清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的數(shù)量增加，從而降低LDL-C水平。依洛尤單抗于2018年獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)且唯一一個(gè)在中國(guó)獲批用于治療成人或12歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥的PCSK9抑制劑；于2019年獲批用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)成人患者；同年再次獲批更廣泛適應(yīng)癥，成為中國(guó)首個(gè)獲批用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常患者的PCSK9抑制劑。

在依洛尤單抗顯示良好治療前景的同時(shí)，其不良反應(yīng)也日益受到關(guān)注。在臨床研究報(bào)告中，該藥常見(jiàn)的副作用是上呼吸道感染、流感、胃腸炎、鼻咽炎，其次是局部注射部位反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)，而導(dǎo)致停用瑞百安且發(fā)生率高于安慰劑組的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肌痛。

鑒于依洛尤單抗全身用藥的用藥劑量較高導(dǎo)致的不良反應(yīng)及其給藥方式的局限性，如何在不影響療效的前提下降低使用劑量，并且減少副作用，是目前應(yīng)用該藥治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵。

納米技術(shù)的發(fā)展為這一醫(yī)學(xué)難題的解決帶來(lái)了希望。納米脂質(zhì)體是一種利用具有磷脂雙分子層生物膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體，通過(guò)對(duì)活性物質(zhì)進(jìn)行包埋，以此來(lái)提高生物利用度，保持其原有的性能；此外，因尺寸小、表面效應(yīng)等特點(diǎn)也能增強(qiáng)物質(zhì)與細(xì)胞之間的接觸，提高靶向性。但是，脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，由于血中的白蛋白、調(diào)理素、抗體等各種因素作用，脂質(zhì)體發(fā)生破裂，包封藥物快速滲漏，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別、吸收，限制了它的“導(dǎo)彈”功能。為此，需要用聚乙二醇(PEG)修飾躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)監(jiān)視,增加脂質(zhì)體在血液中的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的半衰期。另一方面，通過(guò)巨噬細(xì)胞膜的包裹，可以借助細(xì)胞膜上的特征蛋白協(xié)助脂質(zhì)體逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的清除，同時(shí)達(dá)到利用炎癥趨化性來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

發(fā)明內(nèi)容