[發明專利]TNFRSF1B基因作為生物標志物在鑒定耗竭T細胞中的應用

在審

• 申請號: 202211045366.1
• 申請日: 2022-08-30
• 公開（公告）號: CN115287362A
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 岳文濤;高燕;趙曉婷;江妹
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京婦產醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11;C12Q1/02;G01N33/574;G01N33/68;C12N5/10;C12N15/28;A61K45/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 于騰昊

本發明提出了TNFRSF1B基因作為生物標志物在鑒定耗竭T細胞中的應用，具體提出了用于鑒定耗竭T細胞的生物標志物，所述生物標志物選自TNFRSF1B基因或者TNFRSF1B基因編碼表達的蛋白或蛋白片段。TNFRSF1B基因或其編碼表達的蛋白或蛋白片段可以作為靶點用于腫瘤的診療，為免疫療法提供更多的可能，改善患者生存周期，也為免疫療法藥物開發提供新思路，具有重要的科學研究和臨床應用價值。

技術領域

本發明涉及生物領域。具體地，本發明涉及TNFRSF1B基因作為生物標志物在鑒定耗竭T細胞中的應用。

背景技術

隨著科學技術的發展，免疫治療為多種腫瘤提供了新的治療途徑，成為當今腫瘤治療的研究熱點。免疫檢驗點(immune checkpoint)是指保持機體自身免疫耐受、調節免疫應答答復以及產生強度免疫抑制的信號通路。阻斷這些分子的活性可提升T細胞活性及對癌細胞的殺傷能力。目前已鑒定了多種免疫檢驗點分子，包括細胞毒性T細胞相關抗原4(CTLA-4)、程序性死亡分子1(PD-1)、程序性死亡配體l(PD-L1)和PD-L2等。PD-1抗體已有多個國家批準該藥在多種適應癥的使用。但是針對某些癌癥(例如卵巢癌OC)卻未能受益于現有的PD-L1/PD-1抑制劑治療，應答率較低，針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)或程序性死亡配體1(PD-L1)/程序性細胞死亡蛋白(PD-1)的ICI治療的療效有限，反應率僅為10-15％。現有研究表明OC對PD-L1抑制的低反應率不能都歸因于腫瘤細胞PD-L1的低表達，如近三分之二的OC雖然高表達PD-L1，但對PD-L1/PD-1仍然反應不佳。提示PD-1、CTLA-4可能并非OC主要T細胞抑制性受體，亟待對其T細胞耗竭機制展開深入研究，發現新的T細胞耗竭受體以改善諸如卵巢癌等疾病的療效。因此，近年來學界一直在尋找有效的基于T細胞活性的免疫治療標志物從而判斷腫瘤微環境中浸潤的T細胞的殺傷能力和活性，急需尋找更有效的特異性的腫瘤標志物以改善腫瘤預后。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決現有技術中存在的技術問題至少之一。

需要說明的是，本發明是基于發明人的下列發現而完成的：

以往關于影響T細胞活性的評價方法往往基于T細胞的數目或者T細胞的占比，但是還仍有很多臨床證據證明這種評價方法的缺陷和無效性。此外，對于T細胞的研究也往往著眼于T細胞本身或T細胞與腫瘤細胞的關系，而腫瘤異質性是其產生結局多樣性的關鍵因素，微環境中各種細胞之間的關聯可能是發現關鍵因子的重要線索，因此需要考慮腫瘤微環境內的所有細胞類型及其彼此的相互作用。而之前的研究均基于普通的bulk RNA測序技術，采用傳統意義上的bulk RNA測序技術雖然已經提供了大量的關于腫瘤生長、進化的視角，但是一些特異的細胞群體或細胞狀態所展示的信號會在bulk測序時被掩蓋，而這種特異的細胞群體或狀態有時也是非常關鍵的，比如腫瘤干細胞和對于腫瘤治療應答相關的TILs。因此，bulk RNA不能實現單個細胞水平的基因特征分析，也無法很好的詮釋各細胞類型之間的關聯。

單細胞測序憑借其高度的準確性和特異性成為單細胞研究的理想工具，它能以最小的樣本起始量開展無偏差的高通量研究。同時分析單個細胞的轉錄組及功能狀態，構建細胞譜系的分化軌跡，創建細胞發育譜系的分子圖譜，從而發現新的細胞亞群或者重要的調控基因，并且在定量罕見變異和轉錄本時具有更高的靈敏度。